Hepatita B și C la pacienții cu leucemie: prevalență, implicații clinice și strategii de gestionare

Asocierea dintre virusurile hepatitice și leucemia acută reprezintă un domeniu important de investigație clinică cu implicații semnificative pentru gestionarea pacienților. Infecțiile cu virusul hepatitic B (VHB) și cu virusul hepatitic C (VHC) pot avea un impact semnificativ asupra pacienților care urmează tratament pentru leucemie, afectând rezultatele și supraviețuirea pe termen lung.

Prevalența infecțiilor cu VHB și VHC la pacienții cu leucemie demonstrează variații notabile între diferite studii, regiuni geografice și tipuri de leucemie. Un studiu din Taiwan a arătat că 11,6% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută (LAM) au fost AgHBs-pozitivi la momentul diagnosticării, în timp ce un studiu japonez a constatat că prevalența VHB la pacienții cu leucemie acută este de 1,7% [1,2]. Cercetările care au examinat pacienții cu leucemie acută au descoperit că 70% aveau anticorpi anti-HCV pozitivi după obținerea remisiunii complete și studiile raportează o prevalență a anticorpilor anti-HCV cuprinsă între 4,3% și 70% la pacienții cu remisie post-chimioterapie [3]. Deși mai puțin studiată pe larg, coinfecția cu VHB și VHC poate apărea la pacienții cu leucemie, prezentând provocări unice. [1].
Asocierea dintre hepatita virală și leucemia acută demonstrează modele geografice care adesea reflectă prevalența endemică a acestor virusuri. Rate mai mari de asociere între VHB și leucemie se observă în Asia de Est, unde VHB este endemic. Asocieri crescute între VHC și leucemie sunt raportate în regiuni cu o prevalență istorică a VHC mai mare, inclusiv în părți din sudul Europei sau Japonia. Aceste modele sugerează că prevalența regională a hepatitei influențează probabilitatea apariției concomitente a leucemiei și hepatitei virale.
Mai mulți factori temporali influențează asocierea dintre hepatita virală și leucemie. Introducerea screeningului universal pentru produsele sanguine a redus semnificativ hepatita virală asociată transfuziilor în ultimele decenii. Studiile efectuate înainte de screeningul sanguin de rutină arată o incidență crescută a hepatitei virale la pacienții cu leucemie. Cronologia diagnosticării infecției versus leucemiei ajută la distingerea între infecțiile preexistente și cele dobândite în timpul tratamentului.

Mecanisme potențiale de asociere
Mai multe mecanisme biologice ar putea lega hepatita virală de transformarea leucemică. Integrare genomică – VHB, ca virus ADN, se poate integra în genomul gazdei, perturbând potențial genele celulare implicate în reglarea creșterii sau diferențierii. Atât VHB (prin proteina HBx), cât și VHC (prin proteine centrale și nestructurale) codifică proteine cu proprietăți oncogene potențiale care ar putea afecta teoretic celulele hematopoietice. Proteinele virale pot interfera cu căile de semnalizare celulară care reglează creșterea, apoptoza și diferențierea, contribuind potențial la transformarea malignă.
Căile indirecte pot contribui, de asemenea, la o relație între hepatita virală și leucemie. Infecția virală persistentă duce la o activare imună continuă, ceea ce poate crește riscul de anomalii genetice în celulele limfoide și mieloide care se divid rapid. Atât VHB, cât și VHC pot infecta limfocitele și le pot altera funcția sau pot contribui la expansiunea clonală. Infecțiile virale pot modifica micromediul măduvei osoase, afectând reglarea celulelor stem hematopoietice. Factorii de mediu sau genetici comuni pot predispune indivizii la ambele afecțiuni în mod independent.
Relația dintre hepatita virală și leucemie este probabil bidirecțională: hepatita virală preexistentă poate influența dezvoltarea sau progresia leucemiei, iar leucemia și tratamentul acesteia creează imunosupresie care poate activa infecții virale latente sau poate agrava infecțiile existente. Această interacțiune complexă face dificilă stabilirea unor relații cauzale clare.

Impactul asupra tratamentului leucemiei
Prezența VHB sau VHC afectează semnificativ gestionarea leucemiei. În ceea ce privește modificări ale tratamentului, este necesară ajustarea dozelor de agenți chimioterapeutici hepatotoxici și sunt posibile contraindicații pentru anumite tratamente. De asemenea, există riscul întreruperii tratamentului din cauza complicațiilor hepatice. Sunt posibile complicații: în timpul chimioterapiei, pacienții cu leucemie cu anticorpi anti-HCV prezintă o boală hepatică mai severă decât pacienții cu anticorpi anti-HCV-negativi, cu o incidență mai mare a hepatitei cronice (62% vs. 11%) [3]. Acești pacienți au un risc crescut de reactivare virală. Incidența reactivării hepatitei B în rândul pacienților cu LAM purtători de VHB a fost de 9,5 la 100 de persoane-an [1]. Reactivarea poate varia de la creșteri nesemnificative ale încărcăturii virale până la insuficiență hepatică fulminantă. Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu leucemie și VHC poate scădea din cauza unei rate ridicate de dezvoltare a hepatitei cronice, ciroză și, eventual, carcinom hepatocelular [4]. Printre pacienții care au finalizat chimioterapia, hepatita cronică a fost constatată în 100% din cazurile cu anticorpi anti-HCV pozitivi, comparativ cu 33% din cazurile fără anticorpi prezenți în timpul perioadei de urmărire [3].

Abordări de management
Screeningul complet este esențial pentru toți pacienții cu leucemie. Ghidurile actuale recomandă ca toți pacienții care anticipează terapie oncologică să fie testați pentru VHB. Conform ASCO (American Society of Clinical Oncology), screeningul ar trebui să includă: AgHBs, anticorpi anti-HBc și anticorpi anti-HBs pentru VHB, anticorpi anti-HCV cu testare a ARN-ului HCV pentru rezultate pozitive [5]. De asemenea, este recomandată evaluarea inițială a funcției hepatice și ale încărcăturii virale și evaluarea fibrozei la pacienții cu infecții cronice.
Pentru pacienții cu leucemie și infecție cu VHB, profilaxia antivirală este esențială înainte de începerea chimioterapiei pentru a preveni reactivarea virală. Monitorizarea nivelurilor de ADN VHB și a funcției hepatice este necesară pe tot parcursul tratamentului, iar profilaxia trebuie continuată timp de cel puțin 12 luni după terminarea chimioterapiei.
Pentru pacienții cu leucemie și VHC, antiviralele cu acțiune directă (AAD) au revoluționat tratamentul VHC. Momentul tratamentului depinde de momentul diagnosticului leucemiei și de urgența chimioterapiei. Este necesară selecția atentă a schemelor de administrare DAA pentru a evita interacțiunile medicamentoase cu agenții chimioterapici, dar și o monitorizare atentă a hepatotoxicității în timpul tratamentelor concomitente.
Când sunt prezente ambele virusuri, coordonarea tratamentului hematologic cu terapia antivirală asigură că ambele infecții virale sunt controlate fără a exacerba leziunile hepatice sau a provoca interacțiuni medicamentoase. Este necesară o abordare multidisciplinară care să implice hematologi, hepatologi și specialiști în boli infecțioase.

Bibliografie:
1. Chen CY, Huang SY, Cheng A, Chou WC, Yao M, Tang JL, Tsay W, Sheng WH, Tien HF. High Risk of Hepatitis B Reactivation among Patients with Acute Myeloid Leukemia. PLoS One. 2015 May 14;10(5):e0126037. doi: 10.1371/journal.pone.0126037. PMID: 25973905; PMCID: PMC4431821.
2. Takai S, Tsurumi H, Ando K, Kasahara S, Sawada M, Yamada T, Hara T, Fukuno K, Takahashi T, Oyama M, Onishi H, Tomita E, Takami T, Imawari M, Moriwaki H. Prevalence of hepatitis B and C virus infection in haematological malignancies and liver injury following chemotherapy. Eur J Haematol. 2005 Feb;74(2):158-65. doi: 10.1111/j.1600-0609.2004.00376.x. PMID: 15654908.
3. Fujii Y, Kaku K, Tanaka M, Yosizaki M, Kaneko T, Matumoto N. Hepatitis C virus infection in patients with leukemia. Am J Hematol. 1994 Aug;46(4):278-82. doi: 10.1002/ajh.2830460405. PMID: 8037177.
4. Ribas A, Butturini A, Locasciulli A, Aricò M, Gale RP. How important is hepatitis C virus (HCV)-infection in persons with acute leukemia? Leuk Res. 1997 Aug;21(8):785-8. doi: 10.1016/s0145-2126(97)00037-4. PMID: 9379686.
5. Jessica P. Hwang et al. Hepatitis B Virus Screening and Management for Patients With Cancer Prior to Therapy: ASCO Provisional Clinical Opinion Update. JCO 38, 3698-3715(2020). DOI:10.1200/JCO.20.01757