ABCC9, BAG3, CACNA1C, …, ZIC3 – un altfel de alfabet?

Conform Organizației Mondiale a Sănătății, 17,9 milioane de vieți sunt curmate în fiecare an de boli cardiovasculare, principala cauză de deces la nivel global. Heritabilitatea acestor afecțiuni este încă puțin înțeleasă, variind de la boli monogenice cu tablouri clinice mai mult sau mai puțin complexe, la determinism genetic poligenic sau multifactorial, în care variante frecvente în populație, cu contribuție clinică redusă, dar cumulativă, pot conduce la deces, în contextul stilului de viață îndepărtat de cerințele fundamental biologice ale omului (anume, activitate fizică redusă, somn neadecvat, fumat, dietă necorespunzătoare tradusă în niveluri crescute de lipide și glucide serice, indice de masă corporală crescut, hipertensiune arterială).

Încercând să găsească răspunsuri și soluții pentru aceste probleme, cardiogenomica acoperă analiza cauzelor genetice ale bolilor cardiovasculare, cercetarea mecanismelor prin care modificările la nivelul ADN conduc la apariția simptomatologiei, investigarea interacțiunii dintre factorii genetici și diversele molecule folosite în scopuri terapeutice, designul de terapii personalizate.
În privința identificării cauzelor genetice în scop diagnostic, societățile de cardiologie din diverse țări propun recomandări de testare în care tehnologia de primă linie este secvențierea de generație următoare (NGS).
Astfel, Consiliul de Genomică Cardiovasculară al Societății Europene de Cardiologie (https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Cardiovascular-Genomics/Cardiovascular-Genomics-Insight#) oferă recomandări și exemple specifice pentru investigarea genetică a diferitelor grupe majore de patologii (fibrilație atrială cu debut precoce, aritmii ventriculare și moarte subită, cardiomiopatie hipertrofică, aortopatii etc.).
Colegiul American de Cardiologie (https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/ten-points-to-remember/2023/02/07/05/47/approaches-to-genetic-screening) precizează câteva puncte cheie pentru investigarea genetică a cardiomiopatiilor, începând cu necesitatea unei descrieri detaliate a fenotipului clinic. Multe boli cardiovasculare sunt caracterizate de penetranță incompletă (prezența unei variante patogene poate să nu fie întotdeauna însoțită de manifesări clinice) și de expresivitate variabilă (prezența unei aceleiași variante patogene se poate manifesta clinic prin severități diferite). Testarea genetică prin NGS prezintă limitări, astfel încât neidentificarea unei variante patogene nu este echivalentă cu absența unei cauze genetice: variante patogene din gene candidat sau localizate în afara regiunilor codificatoare ori de splicing, precum și anomalii implicând regiuni reglatoare pot fi ratate de testele genetice uzuale; la acestea se adaugă și dificultățile de secvențiere ale unor regiuni genetice, ce pot genera rezultate fals negative. Identificarea unei variante cu semnificație clinică incertă are utilitate clinică redusă, nefiind suficientă pentru investigarea presimptomatică ale rudelor la risc sau prenatală; nu în ultimul rând, o reevaluare a acestor variante incerte, după 1-2 ani, poate rezulta într-o reclasificare a patogenicității lor. Testarea genetică post-mortem în cazul morții subite poate fi utilă pentru monitorizarea rudelor aflate la risc sau pentru screeningul preimplantațional al embrionilor.
Colegiul Japonez de Cardiologie, împreună cu alte 10 grupuri profesionale conexe, a elaborat un ghid detaliat privind testarea și consilierea genetică în bolile cardiovasculare (Imai Y et al. Circulation J 2024;88:2022-2099). Astfel, testarea NGS este de primă linie în cazul afecțiunilor non-sindromice, pe când cariotipul standard sau molecular, testarea țintită bazată pe tehnologiile FISH, PCR sau MLPA ori screeningul metabolic pot fi folosite pentru confirmarea diagnosticului unor afecțiuni sindromice cu manifestări cardiovasculare. Ca exemplu, în cardiomiopatia hipertrofică se cunosc 11 gene cu asociere definitivă (ACTC1, CSRP3, JPH2, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1), ca și alte gene candidate; în cardiomiopatia dilatativă se recomandă testarea genelor ABCC9, ACTN2, ACTC, ANKRD1, BAG3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, EMD, EYA4, FHL2, FKTN, ILK, LDB3, LAMA4, LMNA, MYBPC3, MYLK3, MYH6, MYH7, MYPN, NEXN, PLN, PSEN1, PSEN2, RBM20, SCN5A, SGCB, SGCD, TCAP, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL și a ADN mitocondrial, iar în cardiomiopatia aritmogenă – DSC2, DSG2, DES, DSP, FLNC, JUP, LMNA, PKP2, PLN, TMEM43.
Ca perspective, scorurile poligenice, care integrează informații despre sute de variante genice într-un singur parametru, pot furniza informații privind riscul de boală cardiovasculară. Deși Societatea Europeană de Cardiologie nu încurajează, în momentul de față, folosirea lor în practica clinică, precizează că, odată cu mai buna fundamentare științifică, acestea pot deveni un instrument valoros de evaluare a riscului (Shunkert et al. Eur Heart J 2025;46:1372–1383).
Ghidat de aceste recomandări, urmând „alfabetul“ genelor, Cytogenomic Medical Laboratory oferă o paletă largă de analize genetice şi genomice relevante investigării afecțiunilor cardiovasculare sindromice și non-sindromice.