Hepatita lupică: de la diagnostic la management – navigând prin complexitatea unei boli rare

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o afecțiune autoimună, multisitemică caracterizată prin heterogenitatea manifestărilor clinice secundare leziunilor de organ. Afectarea hepatică a pacienților cu lupus variază în studiile publicate cu o prevalență între 6.1% și 24.5%. Implicarea hepatică de-a lungul evoluției bolii este descrisă la 25-60% dintre pacienți dar rar ca fiind asociată activității lupusului. Hepatopatia non-imună – toxicitatea hepatică secundar medicamentoasă, hepatitele virale, infecția cu CMV și ficatul non-alcoolic steatozic sunt printre posibilele cauze de afectare hepatică a pacientului lupic. Rar, hepatita lupică sau un sindrom overlap de hepatită autoimună pot să complice evoluția bolii. 

Hepatita lupică, o formă de hepatită autoimună, reprezintă o manifestare rară, dar semnificativă a lupusului eritematos sistemic (LES). Deși afecțiunea hepatică este comună la pacienții cu LES, fiind cauzată de obicei de medicamente sau de steatoză hepatică, hepatita lupică este caracterizată prin inflamația ficatului mediată de autoanticorpi. Prevalența hepatitei lupice este variabilă între 3-23% cu o incidență de 9.3%.

Diagnosticul și managementul acestei afecțiuni necesită o abordare multidisciplinară pentru a preveni evoluția spre ciroză și insuficiență hepatică.

1. Diagnosticul hepatitei lupice este un proces de excludere, bazat pe o combinație de criterii clinice, serologice și histologice.

• Evaluarea clinică și biochimică: Suspiciunea de hepatită lupică apare la pacienții cu LES care prezintă simptome de boală hepatică (oboseală, dureri abdominale, icter) și anomalii ale testelor funcției hepatice, în special creșterea enzimelor hepatice (ALT și AST). Este crucial să se excludă alte cauze, cum ar fi infecțiile virale (hepatita B, C), hepatita alcoolică, steatohepatita non-alcoolică (NASH) și leziunile hepatice induse de medicamente (DILI).
• Analize serologice: Pacienții cu hepatită lupică pot avea un profil de autoanticorpi tipic pentru hepatita autoimună (AIH). Aceștia includ:
  • Anticorpi antinucleari (ANA): Adesea prezenți la titruri mari, cu un model omogen sau granular.
  • Anticorpi anti-mușchi neted (ASMA): Specifici pentru hepatita autoimună de tip 1.
  • Anticorpi anti-microsomali ficat-rinichi de tip 1 (LKM-1): Specifici pentru hepatita autoimună de tip 2, mai puțin frecventă.
  • Imunoglobulinele G (IgG): Nivelurile serice de IgG sunt adesea crescute semnificativ, reflectând hiperactivitatea imunitară.
• Biopsia hepatică: Este standardul de aur pentru diagnostic. Histologic, biopsia hepatică arată o inflamație limfoplasmocitară periportală cu necroză în focar a hepatocitelor, similară cu cea din hepatita autoimună idiopatică. De asemenea, poate evidenția fibroza hepatică sau ciroza avansată.

2. Hepatita lupică vs. Hepatita autoimună (AIH) idiopatică

Din punct de vedere histopatologic, nu există o diferență fundamentală între hepatita lupică și hepatita autoimună (AIH). De fapt, „hepatita lupică” este considerată o formă de AIH care se manifestă în contextul lupusului eritematos sistemic (LES). Ambele afecțiuni prezintă aceleași caracteristici microscopice cheie:

• Infiltratul limfoplasmocitar: Aceasta este „semnătura” histopatologică a AIH. Biopsia hepatică va arăta o infiltrare masivă a spațiilor portale (zonele din ficat unde se găsesc vasele de sânge și canalele biliare) cu celule inflamatorii, în special limfocite și plasmocite.
• Hepatita de interfață (piecemeal necrosis): Acesta este un aspect patognomonic (specific) al AIH. Se referă la distrugerea celulelor hepatice (hepatocitelor) de la marginea spațiilor portale, acolo unde inflamația se extinde dinspre spațiile portale spre parenchimul hepatic.
• Fibroza: Pe măsură ce boala progresează, inflamația cronică duce la formarea de țesut fibros (cicatrici). Această fibroză poate progresa de la stadii incipiente la stadii avansate, culminând cu ciroza hepatică, unde arhitectura normală a ficatului este complet distrusă.

În concluzie, diagnosticul de hepatită lupică se bazează pe găsirea acestor modificări histopatologice clasice ale AIH la un pacient care are deja un diagnostic de lupus eritematos sistemic.

3. Hepatita autoimună vs. Ciroza biliară primară (CBP) și Colangita sclerozantă primară (CSP)

Deși toate sunt boli autoimune ale ficatului, CBP și CSP au un model histopatologic distinct, care le diferențiază clar de hepatita autoimună.

Diagnosticul diferențial se bazează pe aceste diferențe subtile, dar cruciale, în distribuția și tipul inflamației. În CBP, principalul afectat este ductul biliar, în timp ce în AIH, ținta principală este celula hepatică (hepatocitul).

4. Hepatita autoimună vs. Hepatitele virale

Diferențele histopatologice dintre hepatita autoimună și hepatitele virale sunt, de asemenea, distincte, ajutând la diferențierea etiologiei.

• Hepatita virală acută: Caracteristica principală este necroza masivă a hepatocitelor (moartea celulelor hepatice), care poate fi răspândită în întregul lobul hepatic. Infiltratul inflamator este format preponderent din limfocite, dar este mai puțin dens și fără caracterul predominant plasmocitar al AIH. De asemenea, fibroza lipsește, deoarece este o boală acută.
• Hepatita virală cronică: Se aseamănă mai mult cu AIH prin prezența inflamației cronice și a fibrozei, dar există diferențe cheie. Infiltratul inflamator este mai puțin bogat în plasmocite și mai mult în limfocite. Un alt aspect important este prezența de modificări citopatice specifice virusului (ex: celule „în sticlă mată” în hepatita B).

Biopsia hepatică este un instrument de neprețuit în diferențierea acestor patologii, confirmând diagnosticul și oferind informații despre severitatea și stadiul bolii (gradul de fibroză).

5. Terapia hepatitei lupice

Obiectivul principal al tratamentului este de a induce și a menține remisia bolii, prevenind astfel progresia către ciroză.

• Terapia de primă linie: Tratamentul standard constă în combinația de corticosteroizi și azatioprină.
  • Corticosteroizii (ex: Prednison): Sunt utilizați inițial în doze mari pentru a induce remisia, după care doza este redusă treptat. Aceștia acționează rapid pentru a suprima inflamația.
  • Azatioprina: Este un imunosupresor utilizat ca terapie de întreținere pentru a permite reducerea dozei de steroizi, minimizând astfel efectele secundare pe termen lung (osteoporoză, creștere în greutate, hipertensiune).
• Terapia de linia a doua: Pentru pacienții care nu răspund la tratamentul standard sau care au efecte secundare intolerabile, se pot utiliza alte imunosupresoare, cum ar fi micofenolat de mofetil sau ciclosporină.
• Terapii biologice: Odată cu înțelegerea mai profundă a patogenezei, terapiile biologice, care țintesc componente specifice ale sistemului imunitar, devin o opțiune.
  • Rituximab (anti-CD20): Acționează prin distrugerea celulelor B, care joacă un rol central în producerea de autoanticorpi. S-a demonstrat că, este eficient în cazuri refractare de hepatită autoimună și lupus.
  • Alte terapii țintite: Belimumab (anti-BAFF), aprobat pentru LES, și inhibitorii de citokine precum infliximab (anti-TNF-α) sunt investigați în contextul hepatitei autoimune, dar necesită mai multe studii.
  • Telitaticept: acționează prin legarea și neutralizarea activităților atât ale BLyS, cât și ale APRIL, împiedicând astfel maturizarea și supraviețuirea plasmocitelor și a celulelor B complet dezvoltate. Designul telitaciceptului este distinctiv; nu este un anticorp monoclonal, ci o proteină de fuziune TACI-Fc generată prin tehnologia ADN recombinant. Această fuziune implică unirea segmentelor genetice ale proteinei TACI, care poate ținti simultan BLyS/APRIL, cu segmentul genetic Fc al proteinei IgG umane. Proteina de fuziune TACI-Fc prezintă caracteristicile combinate ale ambelor proteine.

6. Monitorizarea și prognosticul hepatitei lupice

Monitorizarea este esențială pentru a evalua răspunsul la tratament și pentru a detecta recidiva.

• Monitorizarea biochimică: Se efectuează la intervale regulate măsurarea enzimelor hepatice (ALT, AST) și a imunoglobulinelor (IgG) pentru a se asigura că valorile rămân în limite normale.
• Monitorizarea clinică: Pacienții sunt evaluați periodic pentru simptome de boală hepatică sau efecte secundare ale medicamentelor.
• Biopsia de control: O biopsie repetată poate fi necesară pentru a evalua răspunsul histologic și a determina gradul de fibroză.

Prognosticul hepatitei lupice este strâns legat de severitatea inițială a bolii și de răspunsul la terapie. Cu un diagnostic precoce și un management adecvat, majoritatea pacienților pot atinge remisia și se poate preveni progresia bolii.

7. Concluzii

Hepatita lupică se asociază cu puseele de lupus și este deseori asimptomatică rar asociind manifestări clinice. Histopatologic se observă infiltrații ușoare portale cu limfocite, neutrofile plasmocite, degenerări hidroptice, steatoză, colestază ușoară, necroză focală și ciroză nodulară. Este un diagnostic de excludere care impune eliminarea altor cauze primare sau secundare de afectare hepatică. Paraclinic se asociază cu transaminaze crescute, creșterea bilirubinei și pozitivitatea anticorpilor P ribozomali.

În hepatitele autoimune, examenul histopatologic evidențiază infiltrate periportal și lobular, hepatita de interfață și infiltrat limfoplasmocitar, infiltrat portal mononuclear care invadează hepatocitele periportale cauzând necroză periportală și formare de rozete. În caz de progresie sunt descrise punți necrotice, necroză panlobulară sau multilobulară cu evoluție spre ciroză. Ductele biliare pot fi afectate cauzând ductopenia, colangită destructivă și non-destructivă. Poate asocia ca și manifestări clinice și paraclinice artralgii, hipergamaglobulinemie, enzime hepatice crescute dar atc antinucleari, atc anti-mușchi netezi (ASMA) și anticorpii microsomali hepatici/renali sunt pozitivi.

Bibliografie:

1. Lucci F. et al. (2023). Lupus hepatitis, a diagnostic challenge. Orthopedics and 15 (I): 6-8.
2. Gomes RR et al. (2024). Hepatic manifestations in systemic lupus erythematosus (SLE) and cholestatic hepatitis as rare initial presentations : a diagnostic challenge. Japanese Journal of Gastroenterology and Hapatology. V10 (10): 1-5.
3. Heneghan, M. A., & McFarlane, I. G. (2009). Autoimmune hepatitis. BMJ, 339, b3026.
4. Mack, C. L., et al. (2018). Diagnosis and management of autoimmune hepatitis in adults and children. Hepatology, 68(1), 329-374.
5. Czaja, A. J. (2015). Lupoid hepatitis: What is it, and what is its relationship to autoimmune hepatitis? Hepatology, 61(1), 16-18.
6. Rockey, D. C., et al. (2016). ACR–EULAR 2017 classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatology, 69(1), 19-33.
7. Wang, R., et al. (2020). Rituximab in the treatment of refractory autoimmune hepatitis: A systematic review and meta-analysis. Hepatology International, 14(2), 224-233.
8. Wang, L., et al. (2017). Primary biliary cholangitis: A clinicopathologic review. Hepatology International, 11(2), 127-140.
9. Manns, M. P., et al. (2015). Autoimmune hepatitis – a comprehensive review. Journal of Autoimmunity, 63, 2-12.
10. Liuting Zeng et al. (2024), Telitacicept: A novel horizon in targeting autoimmunity and rheumatic diseases, Journal of Autoimmunity, Volume 148, 103291, ISSN 0896-8411, https://doi.org/10.1016/j.jaut.2024.103291.
11. Fan Q, et al. (2024), Refractory lupus hepatitis successfully treated with telitacicept who failed to belimumab: A case report and literature review. Apr;33(4):414-419. doi: 10.1177/09612033241233021. Epub 2024 Feb 6. PMID: 38320748.