Asist. Univ. Dr. Mihnea Ioan Gabriel PopaAuthors
When kidney cancer reaches the bones: challenges and advances in modern treatment
RCC reprezintă un grup biologic heterogen de tumori clasificate în trei subtipuri histologice principale: cu celule clare (ccRCC), papilare (pRCC) și cromofobe (chrRCC) (13,14). Varianta cu celule clare reprezintă aproape 75% din toate cazurile și este strâns asociată cu inactivarea genei Von Hippel–Lindau (VHL), ceea ce duce la activarea constitutivă a factorilor induși de hipoxie (HIF) și la supraexprimarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (15,16).
Metastazele apar la o treime dintre pacienți la momentul prezentării, în timp ce 20-40% dintre cazurile inițial localizate recidivează după nefrectomie (17). Locurile comune de metastazare includ plămânii, ganglionii limfatici, ficatul, oasele și creierul (18,19). Dintre acestea, metastazele osoase apar în aproximativ 35% dintre cazurile de mRCC și reprezintă o cauză majoră de morbiditate (20).
Distrugerea osteolitică, mediată de activarea osteoclastelor indusă de tumoră, duce la evenimente legate de schelet (SRE), cu răspuns limitat la chimioterapie și radioterapie datorită profilului ridicat de rezistență al RCC (21,22). Ca urmare, gestionarea afectării osoase se bazează în mare măsură pe terapii țintite și stabilizare ortopedică, susținute de bifosfonați sau denosumab (23,24).
Fiziopatologia metastazelor tumorale
Patogeneza metastazelor osoase ale RCC implică o interacțiune complexă între celulele tumorale, osteoclaste și micromediul osos. Factorii secretați de tumoră, precum RANKL, IL-6 și TGF-β, promovează diferențierea osteoclastelor și resorbția osoasă (25,26). Axa de semnalizare RANK–RANKL–OPG reprezintă o cale centrală în osteoliză, expresia RANKL corelându-se cu recurența și prognosticul nefavorabil (27–29).
Osteoclastele activate degradează matricea osoasă și eliberează factori de creștere, inclusiv TGF-β și IGF, care stimulează și mai mult proliferarea tumorii, creând un „cerc vicios” autosusținut de distrugere osoasă (30). Receptorul sensibil la calciu (CaSR) poate contribui, de asemenea, la tropismul metastatic, deoarece activarea sa îmbunătățește supraviețuirea celulelor tumorale în mediul bogat în calciu al oaselor (31).
S-a demonstrat că un raport RANKL/OPG mai mare prezice rezultate inferioare în cazul mRCC tratat cu VEGFR-TKI, confirmând relevanța acestei căi pentru progresia bolii și rezistența la tratament (32).
Terapia medicală
Bifosfonați și denosumab
Bifosfonații inhibă resorbția osoasă mediată de osteoclaste și sunt adjuvanți standard în bolile osoase asociate cu malignitate (33). Acidul zoledronic și-a demonstrat eficacitatea în întârzierea SRE, reducerea durerii și îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu mRCC (34). Efectul său sinergic cu radioterapia îmbunătățește și mai mult controlul local (35).
Denosumabul, un anticorp monoclonal care vizează RANKL, oferă o alternativă la pacienții cu insuficiență renală sau rezistență la bifosfonați (36). În studiile comparative, denosumabul a întârziat primul SRE mai mult decât acidul zoledronic și a obținut rezultate similare în ceea ce privește supraviețuirea (37). Cu toate acestea, ambii agenți prezintă un risc mic, dar semnificativ, de osteonecroză a maxilarului, necesitând o evaluare dentară preventivă (38).
Inhibitori VEGF și mTOR
VEGFR-TKI au revoluționat terapia RCC. Sunitinib, standardul de primă linie de peste un deceniu, a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie (PFS) la 11 luni și supraviețuirea globală (OS) la 26 de luni (39). Au urmat sorafenib și pazopanib, oferind rezultate comparabile (40).
Temsirolimus, un inhibitor mTOR, a prezentat beneficii deosebite în grupurile cu prognostic nefavorabil (41). Au fost explorate regimuri combinate de agenți care vizează VEGFR și mTOR, dar acestea au fost adesea limitate de toxicitate (42).
Cabozantinib, un inhibitor multi-kinază care vizează VEGFR, MET și AXL, a demonstrat o activitate superioară în cazul bolii cu predominanță osoasă, prelungind PFS la 7,4 luni și OS la 20,1 luni în comparație cu everolimus (43).
Inhibitori ai punctelor de control imunitar
Imunoterapia reprezintă o schimbare de paradigmă. Studiile CheckMate 025 și CheckMate 214 au stabilit nivolumab singur, sau în combinație cu ipilimumab, ca noi standarde de îngrijire pentru RCC avansat (44,45). Răspunsuri durabile, care uneori depășesc cinci ani, au fost documentate la pacienții care au răspuns la tratament, deși leziunile osoase rămân mai puțin receptive decât metastazele viscerale (46).
Tratamentul chirurgical și local
Tratamentul chirurgical rămâne esențial pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților cu metastaze osoase RCC (47). Procedurile sunt în primul rând paliative, concentrându-se pe stabilizare, controlul durerii și restabilirea mobilității. Chirurgia este indicată în mod obișnuit pentru fracturi patologice sau iminente (fig 1), compresia măduvei spinării sau leziuni solitare adecvate pentru metastasectomie (48,49).
Fig. 4 – O femeie în vârstă de 66 de ani, cu probleme complexe de sănătate, suferă o fractură patologică la humerus din cauza metastazelor. Imaginea A evidențiază metastaza osteolitică la humerus. Scintigrafia din imaginea B arată răspândirea sistemică. Imaginea C, realizată postoperator, arată o tijă centro-medulară utilizată pentru osteosinteză, care permite mișcarea imediată a brațului.
Deoarece metastazele RCC sunt hipervasculare, embolizarea arterială preoperatorie (fig.2) a devenit standard pentru a minimiza sângerarea intraoperatorie. Embolizarea completă poate reduce pierderea de sânge cu până la 50% și poate simplifica rezecția chirurgicală (50).
Fig. 2 Prezintă cazul unui bărbat în vârstă de 56 de ani cu metastaze vascularizate provenite din carcinomul cu celule renale în humerusul proximal. Imaginile A-C evidențiază irigarea sanguină bogată a tumorii, indicând potențiale riscuri de sângerare chirurgicală. Imaginea D, post-tratament, relevă o scădere semnificativă a vascularizării în urma angiografiei și embolizării, confirmând succesul procedurii și indicând riscuri reduse de sângerare intraoperatorie.
Când distrugerea osoasă duce la compromiterea structurală majoră, înlocuirea endoprotezică folosind proteze modulare sau personalizate oferă stabilitate durabilă (51). Augmentarea cu polimetil metacrilat (PMMA) asigură fixarea imediată și ameliorarea durerii prin exercitarea unei necroze termice locale asupra celulelor tumorale (52).
În cazurile cu încărcătură limitată a bolii, metastasectomia a fost asociată cu o supraviețuire prelungită, în special atunci când se realizează rezecția completă și nu există răspândire viscerală (fig.3) (53).
Fig. 3 – Un studiu al unei femei în vârstă de 62 de ani relevă: o metastază solitară neașteptată în femurul proximal, descoperită datorită unei fracturi după o cădere minoră, prezentată în imaginea A. Imaginea B, o tomografie computerizată transversală, arată traiectoriile fracturii și localizarea exactă a tumorii. Imaginile C și D oferă vederi sagitale și frontale ale tumorii, ilustrând natura tridimensională a acesteia și proximitatea față de structurile din apropiere. După operație, imaginea E ilustrează îndepărtarea tumorii și reconstrucția femurului folosind o proteză modulară, subliniind succesul operației în refacerea structurii și funcției osoase.
Radioterapia rămâne un adjuvant valoros, oferind ameliorarea durerii la până la 80% dintre pacienți. Tehnici precum radioterapia stereotactică corporală (SBRT) sau radioterapia cu intensitate modulată (IMRT) oferă o precizie ridicată și minimizează daunele colaterale (54,55). SBRT este deosebit de utilă pentru metastazele spinale sau leziunile care nu pot fi tratate chirurgical (56).
Rezistența la imunoterapie și perspective moleculare
În ciuda progreselor înregistrate, rezistența la terapiile sistemice rămâne o barieră majoră în mRCC. Mecanismele includ sechestrarea TKI în lizozomi, mutații secundare care activează căi alternative de creștere și adaptarea în micromediul tumoral (18,55).
Instabilitatea genomică și heterogenitatea intratumorală (ITH) favorizează selecția subclonelor rezistente. Pierderea PTEN și activarea aberantă a căii PI3K/AKT/mTOR au fost implicate atât în rezistența intrinsecă, cât și în cea dobândită (29,51).
Reprogramarea metabolică caracteristică RCC promovează, de asemenea, evitarea tratamentului. Semnalizarea determinată de hipoxie și acumularea de lipide modulează recunoașterea imunitară și absorbția medicamentelor (55,56). Transportorii ABC supraexprimați pe celulele tumorale reduc și mai mult concentrațiile intracelulare de TKI (1,9,43).
Noii antagoniști HIF-2α, precum PT2399, au demonstrat activitate în modelele preclinice de RCC rezistent la sunitinib, sugerând o cale către depășirea rezistenței mediate de hipoxie (52).
Rezistența la imunoterapie apare din cauza epuizării celulelor T, supraexpresiei PD-L1 și infiltrării celulelor supresoare derivate din mieloid (MDSC). Blocarea combinată a punctelor de control care vizează axele PD-1/CTLA-4 a demonstrat efecte sinergice . Strategiile viitoare pot implica terapie secvențială sau combinată, integrând imunoterapia, terapia țintită și radioterapia pentru un control îmbunătățit al bolii (22,46).
Prognosticul și discuția
Metastazele osoase sunt un puternic factor predictor al prognosticului nefavorabil în RCC. Supraviețuirea globală mediană depășește rareori 12-14 luni odată ce leziunile scheletice sunt detectate (12,42). Au fost identificați mai mulți factori prognostici, inclusiv vârsta > 60 de ani, gradul Fuhrman ridicat, CRP sau ALP crescut, numărul de trombocite și prezența metastazelor viscerale (25,51).
Cu toate acestea, rezultatele variază semnificativ în funcție de subtipul histologic. Pacienții cu RCC cromofob tind să prezinte o progresie mai lentă a bolii, în timp ce cei cu RCC cu celule clare și diferențiere sarcomatoidă prezintă o biologie agresivă (45).
Deși terapiile sistemice prelungesc supraviețuirea, rareori elimină complet leziunile osoase. Combinarea chirurgiei, radioterapiei și agenților țintiți a dat cele mai bune rezultate pentru ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea funcțională (1,5,19).
Dovezi emergente sugerează că integrarea măsurilor de control local (embolizare, cementoplastie sau SBRT) cu imunoterapia sistemică ar putea spori durabilitatea răspunsului (15,22,50).
În ansamblu, evaluarea multidisciplinară timpurie — care implică oncologi, radiologi și chirurgi ortopezi — este crucială. Selectarea pacienților pe baza stării de performanță, a numărului de metastaze și a supraviețuirii preconizate determină echilibrul beneficiu-risc al abordărilor chirurgicale față de cele conservatoare (29,44,56).
Concluzii
RCC cu metastaze osoase reprezintă o provocare oncologică complexă, marcată de morbiditate severă și eficacitate terapeutică limitată. Natura osteolitică a acestor leziuni provine din semnalizarea complexă tumoral-osoasă care implică căile RANKL, TGF-β și CaSR.
Progresele recente în domeniul inhibitorilor VEGFR, blocării mTOR și inhibării punctelor de control imunitare au prelungit supraviețuirea, dar nu au dus la vindecare. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe înțelegerea mecanismelor de rezistență și pe dezvoltarea de regimuri combinate care vizează atât creșterea tumorii, cât și micromediul osos.
Diagnosticul precoce, strategiile chirurgicale adaptate pacientului și colaborarea multidisciplinară cuprinzătoare rămân pietrele de temelie ale îngrijirii.
În cele din urmă, integrarea terapiei moleculare țintite, a imunoterapiei și a intervențiilor locale precise poate redefini așteptările de supraviețuire pentru pacienții care suferă de RCC metastatic la schelet.
Referințe
1. Alzubaidi AN, Sekoulopoulos S, Pham J, Walter V, Fuletra JG, Raman JD. Incidence and Distribution of New Renal Cell Carcinoma Cases: 27-Year Trends from a Statewide Cancer Registry. J Kidney Cancer VHL. 2022 Apr 18;9(2):7–12.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424.
3. Cancer Genome Atlas Research Network, Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, Creighton CJ, Fei SS, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Papillary Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2016 Jan 14;374(2):135–45.
4. Motzer RJ, Bacik J, Mazumdar M. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: memorial sloan-kettering cancer center experience. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2004 Sep 15;10(18 Pt 2):6302S-3S.
5. Escudier B, Powles T, Motzer RJ, Olencki T, Arén Frontera O, Oudard S, et al. Cabozantinib, a New Standard of Care for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma and Bone Metastases? Subgroup Analysis of the METEOR Trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018 Mar 10;36(8):765–72.
6. Ruppert LM. Malignant Spinal Cord Compression: Adapting Conventional Rehabilitation Approaches. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2017 Feb;28(1):101–14.
7. Negishi T, Furubayashi N, Takamatsu D, Ieiri K, Kitamura H, Nakamura M. Radiographical efficacy of systemic treatment for bone metastasis from renal cell carcinoma. Oncol Lett. 2020 Nov;20(5):267.
8. Ruatta F, Derosa L, Escudier B, Colomba E, Guida A, Baciarello G, et al. Prognosis of renal cell carcinoma with bone metastases: Experience from a large cancer centre. Eur J Cancer Oxf Engl 1990. 2019 Jan;107:79–85.
9. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803–13.
10. Stern PH, Alvares K. Antitumor agent cabozantinib decreases RANKL expression in osteoblastic cells and inhibits osteoclastogenesis and PTHrP-stimulated bone resorption. J Cell Biochem. 2014 Nov;115(11):2033–8.
11. Chism DD, Rathmell WK. Kidney cancer: Rest ASSUREd, much can be learned from adjuvant studies in renal cancer. Nat Rev Nephrol. 2016 Jun;12(6):317–8.
12. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14):1277–90.
13. Chen SC, Kuo PL. Bone Metastasis from Renal Cell Carcinoma. Int J Mol Sci. 2016 Jun 22;17(6):987.
14. Pan T, Lin SC, Yu KJ, Yu G, Song JH, Lewis VO, et al. BIGH3 Promotes Osteolytic Lesions in Renal Cell Carcinoma Bone Metastasis by Inhibiting Osteoblast Differentiation. Neoplasia N Y N. 2018 Jan;20(1):32–43.
15. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, Broderick S, Stadler WM, Jones RJ, et al. Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):378–88.
16. Dudani S, de Velasco G, Wells JC, Gan CL, Donskov F, Porta C, et al. Evaluation of Clear Cell, Papillary, and Chromophobe Renal Cell Carcinoma Metastasis Sites and Association With Survival. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2021869.
17. Malouf GG, Joseph RW, Shah AY, Tannir NM. Non-clear cell renal cell carcinomas: biological insights and therapeutic challenges and opportunities. Clin Adv Hematol Oncol HO. 2017 May;15(5):409–18.
18. Yip SM, Ruiz Morales JM, Donskov F, Fraccon A, Basso U, Rini BI, et al. Outcomes of Metastatic Chromophobe Renal Cell Carcinoma (chrRCC) in the Targeted Therapy Era: Results from the International Metastatic Renal Cell Cancer Database Consortium (IMDC). Kidney Cancer Clifton Va. 2017 Jul 26;1(1):41–7.
19. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1814–23.
20. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):917–27.
21. McKay RR, Bossé D, Gray KP, Michaelson MD, Krajewski K, Jacene HA, et al. Radium-223 Dichloride in Combination with Vascular Endothelial Growth Factor-Targeting Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma with Bone Metastases. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2018 Sep 1;24(17):4081–8.
22. Beuselinck B, Oudard S, Rixe O, Wolter P, Blesius A, Ayllon J, et al. Negative impact of bone metastasis on outcome in clear-cell renal cell carcinoma treated with sunitinib. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2011 Apr;22(4):794–800.
23. Matriptase and MET are prominently expressed at the site of bone metastasis in renal cell carcinoma: immunohistochemical analysis – PubMed [Internet]. [cited 2023 Jun 18]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186085/
24. Al-Obaidy KI, Eble JN, Cheng L, Williamson SR, Sakr WA, Gupta N, et al. Papillary Renal Neoplasm With Reverse Polarity: A Morphologic, Immunohistochemical, and Molecular Study. Am J Surg Pathol. 2019 Aug;43(8):1099–111.
25. Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF, Tarassoff PG, Lacerna LV, Dias R, et al. Critical review: updated recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients–May 2006. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 May;62(2):148–52.
26. Wobker SE, Williamson SR. Modern Pathologic Diagnosis of Renal Oncocytoma. J Kidney Cancer VHL. 2017;4(4):1–12.
27. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer. 2003 Sep 1;98(5):962–9.
28. Greef B, Eisen T. Medical treatment of renal cancer: new horizons. Br J Cancer. 2016 Aug 23;115(5):505–16.
29. Kijima T, Koga F, Fujii Y, Yoshida S, Tatokoro M, Kihara K. Zoledronic acid sensitizes renal cell carcinoma cells to radiation by downregulating STAT1. PloS One. 2013;8(5):e64615.
30. Alcaraz A, González-López R, Morote J, de la Piedra C, Meseguer C, Esteban E, et al. Biochemical markers of bone turnover and clinical outcome in patients with renal cell and bladder carcinoma with bone metastases following treatment with zoledronic acid: The TUGAMO study. Br J Cancer. 2013 Jul 9;109(1):121–30.
31. Umer M, Mohib Y, Atif M, Nazim M. Skeletal metastasis in renal cell carcinoma: A review. Ann Med Surg. 2018 Jan 31;27:9–16.
32. Haas NB, Manola J, Dutcher JP, Flaherty KT, Uzzo RG, Atkins MB, et al. Adjuvant Treatment for High-Risk Clear Cell Renal Cancer: Updated Results of a High-Risk Subset of the ASSURE Randomized Trial. JAMA Oncol. 2017 Sep 1;3(9):1249–52.
33. Vrdoljak E, Gore M, Leyman S, Szczylik C, Kharkevich G, Schöffski P, et al. Bisphosphonates in patients with renal cell carcinoma and bone metastases: a sunitinib global expanded-access trial subanalysis. Future Oncol Lond Engl. 2015;11(20):2831–40.
34. Maita S, Yuasa T, Tsuchiya N, Mitobe Y, Narita S, Horikawa Y, et al. Antitumor effect of sunitinib against skeletal metastatic renal cell carcinoma through inhibition of osteoclast function. Int J Cancer. 2012 Feb 1;130(3):677–84.
35. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125–34.
36. Haider MT, Hunter KD, Robinson SP, Graham TJ, Corey E, Dear TN, et al. Rapid modification of the bone microenvironment following short-term treatment with Cabozantinib in vivo. Bone. 2015 Dec;81:581–92.
37. Smith M, De Bono J, Sternberg C, Le Moulec S, Oudard S, De Giorgi U, et al. Phase III Study of Cabozantinib in Previously Treated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: COMET-1. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2016 Sep 1;34(25):3005–13.
38. Escudier B, Sharma P, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, et al. CheckMate 025 Randomized Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2017 Dec;72(6):962–71.
39. Chatziioannou AN, Johnson ME, Pneumaticos SG, Lawrence DD, Carrasco CH. Preoperative embolization of bone metastases from renal cell carcinoma. Eur Radiol. 2000;10(4):593–6.
40. Taunk NK, Spratt DE, Bilsky M, Yamada Y. Spine Radiosurgery in the Management of Renal Cell Carcinoma Metastases. J Natl Compr Cancer Netw JNCCN. 2015 Jun;13(6):801–9; quiz 809.
41. Morgan TM, Mehra R, Tiemeny P, Wolf JS, Wu S, Sangale Z, et al. A Multigene Signature Based on Cell Cycle Proliferation Improves Prediction of Mortality Within 5 Yr of Radical Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2018 May;73(5):763–9.
42. Yamada Y, Bilsky MH, Lovelock DM, Venkatraman ES, Toner S, Johnson J, et al. High-dose, single-fraction image-guided intensity-modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jun 1;71(2):484–90.
43. Basile A, Giuliano G, Scuderi V, Motta S, Crisafi R, Coppolino F, et al. Cementoplasty in the management of painful extraspinal bone metastases: our experience. Radiol Med (Torino). 2008 Oct;113(7):1018–28.
44. Jacofsky DJ, Haidukewych GJ. Management of pathologic fractures of the proximal femur: state of the art. J Orthop Trauma. 2004 Aug;18(7):459–69.
45. Zhang Y, Kwok-Shing Ng P, Kucherlapati M, Chen F, Liu Y, Tsang YH, et al. A Pan-Cancer Proteogenomic Atlas of PI3K/AKT/mTOR Pathway Alterations. Cancer Cell. 2017 Jun 12;31(6):820-832.e3.
46. Ishibashi K, Haber T, Breuksch I, Gebhard S, Sugino T, Kubo H, et al. Overriding TKI resistance of renal cell carcinoma by combination therapy with IL-6 receptor blockade. Oncotarget. 2017 Aug 15;8(33):55230–45.
47. Naito S, Makhov P, Astsaturov I, Golovine K, Tulin A, Kutikov A, et al. LDL cholesterol counteracts the antitumour effect of tyrosine kinase inhibitors against renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2017 Apr 25;116(9):1203–7.
48. Gowrishankar B, Ibragimova I, Zhou Y, Slifker MJ, Devarajan K, Al-Saleem T, et al. MicroRNA expression signatures of stage, grade, and progression in clear cell RCC. Cancer Biol Ther. 2014 Mar 1;15(3):329–41.
49. Gupta V, Bassi DE, Simons JD, Devarajan K, Al-Saleem T, Uzzo RG, et al. Elevated Expression of Stromal Palladin Predicts Poor Clinical Outcome in Renal Cell Carcinoma. PLOS ONE. 2011 Jun 28;6(6):e21494.
50. Xiao W, Gao Z, Duan Y, Yuan W, Ke Y. Notch signaling plays a crucial role in cancer stem-like cells maintaining stemness and mediating chemotaxis in renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2017 Mar 9;36(1):41.
51. Das R, Verma R, Sznol M, Boddupalli CS, Gettinger SN, Kluger H, et al. Combination therapy with anti-CTLA-4 and anti-PD-1 leads to distinct immunologic changes in vivo. J Immunol Baltim Md 1950. 2015 Feb 1;194(3):950–9.
52. Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, Dong H, Lohse CM, Webster WS, et al. Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up. Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3381–5.
53. Kitamura H, Takahashi A, Takei F, Hotta H, Miyao N, Shindo T, et al. Molecular-targeted Therapy and Surgery May Prolong Survival of Renal Cell Carcinoma Patients with Bone Metastasis: A Multi-institutional Retrospective Study in Japan. Anticancer Res. 2016 Oct;36(10):5531–6.
54. Chandrasekar T, Klaassen Z, Goldberg H, Kulkarni GS, Hamilton RJ, Fleshner NE. Metastatic renal cell carcinoma: Patterns and predictors of metastases-A contemporary population-based series. Urol Oncol. 2017 Nov;35(11):661.e7-661.e14.
55. Singla N, Xie Z, Zhang Z, Gao M, Yousuf Q, Onabolu O, et al. Pancreatic tropism of metastatic renal cell carcinoma. JCI Insight. 2020 Apr 9;5(7):e134564, 134564.
56. Grassi P, Doucet L, Giglione P, Grünwald V, Melichar B, Galli L, et al. Clinical Impact of Pancreatic Metastases from Renal Cell Carcinoma: A Multicenter Retrospective Analysis. PloS One. 2016;11(4):e0151662.
