Medicamente indicate în obezitate

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) defineşte obezitatea „ca un exces de masă adipoasă ce conduce la consecinţe nefaste pentru sănătate”. Numărul persoanelor supraponderale sau obeze este în creștere și devine în multe țări o problemă de sănătate publică. Raportul OMS arată că 60% din populația Europei este supraponderală sau obeză și 1 din 3 copii are probleme de greutate.

Parametrul care face distincția între obez, supraponderal şi normoponderal este indicele de masă corporală (IMC). Acesta (IMC) se calculează raportând masa corporală exprimată în kilograme la pătratul înălţimii exprimată în metri: IMC =G(kg) /I²(m). Astfel, persoanle normoponderale prezintă un IMC cuprins între 18.5 și 24.9, cele supraponderale între 25 și 29.9, iar cele obeze un IMC peste 30. Un IMC peste 40 situează pacientul în zona obezităţii morbide. Pentru o mai corectă evaluare a stării de sănătate a pacientului se va determina și cincumferința abdominală, când aceasta este mai mare sau egală cu 102 cm pentru bărbați și mai mare sau egală cu 88 cm pentru femei se consideră că persoana prezintă un risc cardiometabolic crescut.
Obezitatea este o afecțiune cronică, cauzată de un complex de factori: genetici, metabolici, de comportament, psihologici şi de mediu și poate fi asociată cu un risc crescut de morbiditate, mortalitate și o reducere semnificativă a calității vieții. Tratamentul obezității este unul complex care include un regim alimentar adaptat pacientului, care trebuie asociat cu exerciții fizice, psihoterapie și în anumite situații și cu un tratament medicamentos.
Agenția Europeană a Medicamentului (European Medicine Agency – EMA) a aprobat în terapia obezității următoarele substanțe medicamentoase: orlistatul, liraglutida, semaglutida și bupropiona asociată cu naltrexona.
Tratamentul medicamentos trebuie considerat ca parte a strategiei aplicate în managementul pacientului supraponderal sau obez. Aceasta poate ajuta pacientul în creșterea complianței la regimul de viață recomandat și în îmbunătățirea calității vieții.  Eficacitatea farmacoterapiei trebuie evaluată după primele 3 luni de tratament. Pierderea în greutatea corporală este satisfăcătoare dacă, față de greutatea inițială, scăderea corporală în cazul pacienților non-diabetic este mai mare de 5%, iar la pacienții diabetic este mai mare de 3%. 

Tratamentul medicamentos este inclus în planul terapeutic al:

• persoanelor cu un IMC≥30 kg/m2,
• persoanelor care au IMC≥27kg/m2 și prezintă afecțiuni suplimentare: hipertensiune arterială, diabet zaharat de tip 2, obezitate abdominală sau alte afecțiuni care sunt agravate de obezitate,
• pacienților cu prediabet care sunt supraponderali sau obezi (IMC≥27kg/m2), cu scopul de a întârzia sau a preveni instalarea unui diabet zaharat de tip 2.

Administrarea medicamentelor, cu rol în reducerea greutății corporale, poate fi recomandată și pentru menținerea greutății corporale, obținute prin aplicarea unui regim de viață sănătos.
Tratamentul farmacologic va fi prescris de medic după o anamneză atentă a pacientului, și pentru fiecare caz în parte va fi evaluat raportul risc/beneficiu. Se va evita administrarea substanțelor medicamentoase care nu sunt aprobate în terapie (de exemplu sibutramina, amfepramona care au fost retrase din terapie din cauza efectelor adverse care puteau însoți administrarea lor – tulburări de ritm cardiac, hipertensiune pulmonară, hipertensiune arterială) precum și a suplimentelor alimentare.
Orlistatul este un inhibitor potent și selectiv al lipazei pancreatice și gastrice, astfel reduce digestia grăsimilor la nivel intestinal, evitând absorbția și favorizând eliminarea lor. Se administrează înaintea meselor, eficacitatea sa este însă una moderată.
Este condiționat sub formă de capsule cu 60 mg substanță activă și comprimate masticabile cu 27 mg. Aceste preparate se eliberează fără prescripție medicală (sunt medicamente OTC), se pot administra pacienților supraponderali care au un IMC mai mare sau egal cu 28 kg/m2, în asociere cu un regim hipocaloric, sărac în grăsimi. Nu se administrează mai mult de şase luni.
Medicamentele care conțin 120 mg orlistat, condiționat sub formă de capsule se eliberează pe bază de rețetă. Acestea se recomandă persoanelor obeze cu IMC mai mare sau egal cu 30 kg/m2 sau pacienţilor supraponderali cu IMC mai mare de 28 kg/m² și cu risc crescut de îmbolnăvire, se administrează de trei ori pe zi, înainte, în timpul sau cel târziu la o oră după fiecare masă principală. Dacă se sare peste o masă sau dacă aceasta nu conţine grăsimi, nu trebuie administrat medicamentul. Pacientul trebuie să ţină un regim în care aproximativ 30% din calorii provin din grăsimi și alimentele trebuie repartizate în trei mese principale. Tratamenul trebuie oprit după 12 săptămâni de terapie dacă pacienţii nu au reuşit să piardă cel puţin 5% din greutatea corporală inițială.
Reacțiile adverse care pot apărea la administrarea sa sunt de natură gastro-intestinală: dureri digestive, flatulență, steatoree. Pe parcursul terapiei se poate înregistra o scădere a absorbției vitaminelor liposolubile, fiind necesară suplimentarea lor, prin administrarea de multivitamine.
Administrarea orlistatului este contraindicată în sarcină, alăptare, colestază, sindrom cronic de malabsorbție.

Liraglutida și semaglutida sunt polipeptide care acționează agonist pe „receptorul peptidei umane de tip 1 asemănătoare glucagonului (R-GLP-1)”, inițial au fost aprobate în terapia diabetului zaharat de tip 2.

Liraglutida este o polipeptidă a cărei similitudini cu GLP-1 umană este de 97%. În acest compus lizina 26, din GLP-1 umană, este legată prin intermediul acidului glutamic de un acid gras, şi anume de acidul palmitic, astfel timpul de înjumătăţire poate ajunge până la 13 ore, ceea ce permite o administrare pe zi.

Semaglutida este cel mai nou reprezentant, din această clasă, care este aprobat de EMA. Prezintă o similitudine de 94% cu GLP-1 umană, iar prin intermediul unui lanţ reprezentat de un acid dicarboxilic cu 18 atomi de carbon, este legată de albumină. Prin această tehnologie a rezultat un compus cu un timp de înjumătăţire de 165 de ore, destinat administrării s.c., o dată pe săptămână.
Din cauza instabilității chimice și metabolice sunt condiționate sub formă de soluție injectabilă, în stilouri injectoare (pen) preumplute.
Sunt indicate alături de un regim alimentar adecvat și exerciții fizice adaptate fiecărei persoane pentru a ajuta la gestionarea greutății la adulții obezi, supraponderali sau cu factori de risc asociați greutății, cum ar fi diabet, hipercolesterolemii, tensiune arterială crescută sau apnee obstructivă în timpul somnului.
Medicamentele care le conțin se eliberează numai pe bază de rețetă, se administrează subcutanat, în coapsă, braț sau abdomen. Liraglutida se administrează o dată pe zi, de preferință la aceeași oră. Doza inițială este de 0,6 mg pe zi, aceasta poate fi crescută săptămânal cu 0,6 mg, până la doza maximă de 3,0 mg pe zi.
Tratamentul trebuie întrerupt atunci când administrarea timp de 12 săptămâni, a 3 mg de liraglutida/zi, nu determină o scădere a greutății corporale inițiale de cel puțin 5%.
Preparatul cu semaglutidă a fost aprobat în acest an în terapia persoanelor supraponderale și în obezitate. Spre deosebire de liraglutidă, semaglutida se administrează subcutanat, o dată pe săptămână. Pentru a reduce riscul simptomelor de la nivel digestiv, doza inițială săptămânală de 0,25 mg se mărește treptat, pe parcursul a 16 săptămâni, până se ajunge la 2,4 mg. Pacienții își pot administra singuri medicamentul și au posibilitatea de a schimba locul de injectare și ziua administrării săptămânale. În acest din urmă caz, noua zi trebuie să fie la un interval de cel puțin 3 zile de la ziua injecției anterioare. Anual, medicul trebuie să reevalueze necesitatea continuării tratamentului.
Reacțiile adverse întâlnite la administrarea liraglutidei și a semaglutidei sunt cele de natură digestivă: grețuri, vărsături, diaree sau constipație și cefalee. La administrarea lor, trebuie să se țină seama și de următoarele riscuri posibile: cancerul tiroidian, de pancreas, în cazul liraglutidei și a melanomului. În cazul administrării semaglutidei un risc posibil ar fi retinopatia diabetică. Studiile realizate până acum nu au dovedit o legătură directă între administrarea lor și riscurile menționate, dar se impune o monitorizare atentă a pacienților și urmărirea rezultatelor studiilor post-marketing.
Modul exact prin care cele două substanțe determină scăderea greutății corporale nu este pe deplin elucidat. Se cunoaște faptul că R-GLP-1 sunt prezenţi la nivelul pancreasului, iar prin activarea lor are loc o creştere a secreţiei de insulină şi o scădere a eliberării de glucagon. Aceşti receptori se regăsesc şi în alte organe şi sisteme: stomac, intestin, cord, plămâni, sistem nervos central (SNC), rinichi, ceea ce explică efectele extrapancreatice ale hormonului. S-a constatat că activarea receptorilor de la nivelul hipotalamusului determină o reducere a apetitului, iar a celor de la nivelul stomacului conduc la încetinirea procesul de evacuare. Aceste efecte ar putea explica şi scăderea în greutate. Pe lângă funcţiile pe care le au la nivelul celulelor insulare pancreatice, GLP-1 are efecte benefice la nivel SNC şi cardiovascular.
Asocierea bupropionă/naltrexonă. Bupropiona este un inhibitor al recaptării dopaminei și norepinefrinei indicat în terapia depresiei și renunțarea la fumat, iar naltrexona este un antagonist opioid recomandat pacienților dependenți de alcool sau opioide. Asocierea se bazează pe proprietatea bupropionei de a stimula neuronii pro-opiomelanocortinici din hipotalamus simultan, cu acțiunea naltrexonei de a bloca receptorii cu rol de autoinhibare a pro-opiomelanocortinei mediată de opioide. Datele preclinice arată efectul sinergic al celor două substanțe medicamentoase de a reduce consumul de alimente.
Efectele adverse, mai des semnalate, sunt: grețuri, vărsături, constipație, disgeuzie, stări de amețeală, cefalee. Într-o proporție mai redusă au fost semnalate creșteri ale tensiunii arteriale și tulburări de ritm cardiac. Această asociere nu reprezintă medicația de primă alegere din cauza posibilelor reacții nedorite la nivel cardiovascular, dar poate fi o alternativă în cazul pacienților cu obezitate și care doresc să renunțe la fumat sau a celor care nu tolerează agoniști R-GLP-1. Produsul este contraindicat în sarcină,  hipertensiune arterială necontrolată, anorexie nervoasă, bulimie, dependență de alcool sau droguri, stări convulsive. Se comercializează sub formă de comprimate cu eliberare prelungită care conțin 8 mg naltrexonă și 90 mg bupropionă. La inițierea terapiei se administrează un comprimat pe zi, după o săptămână doza poate fi crescută la 2 comprimate/zi (unul dimineața și altul seara) și în a 4-a săptămână de terapie se poate ajunge la 2 comprimate dimineața și 2 seara.
Ca o concluzie în alegerea medicamentului se iau în considerare gradul de obezitate, afecțiunile care sunt asociate și preferința pacientului. De primă alegere sunt agoniștii R-GLP-1, semaglutida fiind preferată pentru că rezultatele clinice au arătat o eficacitate crescută comparativ cu liraglutida, iar dacă pacientul nu tolerează această terapie se recomandă orlistatul sau asocierea bupropionă/naltrexonă.

Bibliografie:

1. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/
2. 353747/9789289057738-eng.pdf
3. www.uptodate.com/contents/obesity-in-adults-
4. overview-of-management?search
5. www.ema.europa.eu/en/medicines
6. www.anm.ro/
7. Igho J. Onakpoya, Joseph J. Lee, Kamal R. Mahtani, Jeffrey K. Aronson, Carl J. Heneghan, Naltrexone–bupropion (Mysimba) in management of obesity: Asystematic review and meta-analysis of unpublished clinical study reports Br J Clin Pharmacol. 2020; 86:646-667. 6. Nicholas T. Bello (2019) Update on drug safety evaluation of naltrexone/bupropion for the treatment of obesity, Expert Opinion on Drug Safety, 18:7, 549-552.