Asist. Univ. Dr. Diana Ciortea, Universitatea „Dunărea de Jos”, Galați
Dr. Andreea Tovârna, Universitatea „Dunărea de Jos”, Galați
Asist. Univ. Dr. Lăcrămioara Ilie, Universitatea „Dunărea de Jos”, Galați
Dr. Oana Păvăloaia, Spitalul Clinic Județean de Urgență „Sfântul Ioan cel Nou” Suceava
Dr. Alexandra Nicoleta Bran, Universitatea „Dunărea de Jos”, Galați
Introducere: Dismorfiile faciale nu pot întotdeauna orienta etiologia simptomelor unui pacient și evoluția clinică a acestuia. Evaluarea genetică a unui pacient urmează după evaluarea imagistică și realizarea unor investigații standard, funcție de afecțiunea inițială pentru care se prezintă pacientul.
Obiective: Dorim să evidențiem importanța diagnosticării din timp a Trisomiei X la o pacientă la care s-au folosit metode genetice specifice și s-au utilizat etapele examenului genetic clasic.
Material și Metode: Prezentăm cazul unei paciente care se află în tratament cronic pentru epilepsie și care a fost trimisă la genetician pentru suspiciunea unui sindrom genetic, după reapariția crizelor epileptice și după un control bun inițial al crizelor epileptice.
Pacienta a urmat strict tratamentul prescris cu acid valproic, iar după descoperirea Trisomiei X și titrarea din nou a dozelor de antiepileptic evoluția a fost favorabilă. Imagistica cerebrală a fost negativă.
Rezultate: S-a decelat prin MLPA afectarea cromozomilor X , diagnosticul orientând spre Trisomie X , ceea ce ne dă date importante pentru consilierea adolescentei de 15 ani și a familiei acesteia. Impactul diagnosticului a fost redus de evoluția favorabilă ulterioară a epilepsiei, deasemenea de lipsa unor modificări somatice foarte evidente (în afara unei staturi înalte). S-au discutat cu familia aspecte legate de alimentația pacientei și urmărirea cu atenție a curbei ponderale, pentru ca aceasta să nu ajungă sub standardele de greutate pentru vârstă, totodata au fost urmărite cu grijă concentrațiile de amoniac și acid valproic în sânge.
Concluzii: Diagnosticul unei Trisomii X la o pacientă adolescentă poate ajuta la corecta consiliere a familiei și a pacientei, la fel și monitorizarea corectă endocrină și genetică, plus o informare corectă privind planing-ul familial ulterior. De asemenea, dacă asociază o patologie neurologică aceasta poate avea un parcurs firesc, iar în cazul unei epilepsii corect abordate să ducă chiar la vindecarea acesteia. Afectarea cognitivă poate fi foarte ușoară sau chiar absentă , permițând o inserție socială, școlară și familială normală.
Cuvinte cheie: Trisomie X, epilepsie, adolescentă, acid valproic
Abordarea multidimensională medicală și consilierea la o adolescentă cu Trisomie X, epilepsie și disabilitate intelectuală ușoară
Introducere: Trisomia X 47,XXX este o aneuploidie cu un cromozom X suplimentar, ce survine la sexul feminin. Prevalența tulburării este de aproximativ 1/1000 de nou-născuți, nondisjuncția meiotică fiind mecanismul care constituie substratul tulburării (alte formule genetice care pot exista: 46,XX/47,XXX, 47,XXX/48,XXXX, sau variantele 45,X/47,XXX, 45,X/46,XX /47,XXX din Sindromul Turner) [1]. La nou-născuții cu sindrom triplu X greutatea este cu 500 grame mai mică decât media, ajungând până la 2979 grame [2]. Diagnosticul de Trisomie X poate genera confuzie, neliniște și anxietate în familie. Atât pacienta cât și părinții se adaptează la diagnostic și necesită sprijin psihologic.
Simptomele ce pot surveni în această tulburare sunt :
– Tulburare a achiziției limbajului expresiv
– Tulburare de conduită
– Crize convulsive recurente și chiar epilepsie (16,2%)
– Fenomene psihologice cu probleme de internalizare
– Retrognatism
– Prognatism
– Tulburări dentare (44,4%)
– Clinodactilie
– Degetul 5 mai scurt
– Malformații urogenitale (12,2%)
– Insuficiență ovariană, sau amenoree primară
– Disecția aortică este mai frecventă la aceste paciente decât în populația generală
– Hipertensiune
– Osteoporoză
– Tiroidită autoimună
– Intelect normal inferior, sau retard mental ușor
[2][3][4][5 ][6]Manifestările clinice pot fi discrete, iar diagnosticul este tardiv, uneori în adolescență sau la vârsta adultă (în prezent, statisticile arată că doar 10% sunt diagnosticate). Amenoreea unei femei de 35 de ani, instalată de la vârsta de 19 ani, a atras atenția medicilor, care astfel au semnalat primul caz de acest tip în anul 1959 [1]. Menarha se instalează, în medie, normal ca și la populația generală, sau poate lipsi total. Pe de altă parte, menopauza se instalează, în medie, mai devreme cu 5 ani (dar pot fi și cazuri când menopauza se instalează sub 35 de ani) [3]. Diminuarea rezervei ovariene se detectează prin măsurarea nivelelor hormonului Anti-Mullerian dar și a altor hormoni cum sunt: LH, FSH, estrogeni, progesteron (impactează și alte glande) [7].
Anumite manifestări ale sindromului sunt datorate supraexpresiei unor gene, întrucât cromozomul X nu reușește să le inactiveze. Acești pacienți pot să dezvolte agamaglobulinemie X-linkată, sau Sindromul de Hiper-IgM [8].
65% dintre copiii care prezintă formula de triplu X au dificultăți la matematică, iar alții au probleme cu procesarea auditivă, înțelegere, exprimare și limbaj în general [9].
Metode de investigație a tulburării: MLPA Multiplex ligation-dependent probe amplification, cariotipul.
Obiective: Dorim să evidențiem importanța diagnosticării timpurii a Trisomiei X la o pacientă la care s-au folosit metode genetice specifice și s-au utilizat etapele examenului genetic clasic.
Material și metode: Prezentăm cazul unei paciente care se află în tratament cronic pentru epilepsie și care a fost trimisă la genetician pentru suspiciunea unui sindrom genetic, odată cu reapariția crizelor epileptice, după un control bun inițial al acestora.
Pacienta provine din sarcină cu prematuritate și prezintă retard de dezvoltare motorie și de limbaj. Pacienta a prezentat crize convulsive recurente, tulburări în achiziția limbajului expresiv și tulburare mixtă a achizițiilor școlare.
Tratamentul
6.09.2023 Pacienta prezinta crizele convulsive tonico-clonice generalizate, hipnice dar și diurne. Are 45 de kg, și i-au fost administrate: Levetiracetam, 33mg/kg corp (fără control total al crizelor), Neuromultivit DS per os 1-0-0 , 10 zile, Actovegin DS per os 1-0-0 10 zile, Omega 3, 1000 mg UI DS per os 1-0-0.
4.10.2023 Pacienta prezintă epilepsie cu crize generalizate hipnice, de cauză probabil structurală. Are retard mental ușor (IQ 63), tulburare de dezvoltare a limbajului, dismorfie cranio-facială, facies lung, bărbie ascuțită, hirsutism care este răspândit pe membre (mai ales pe membrele superioare) și este atipic pentru vârsta și sexul pacientei, hiperlaxitate ligamentară și articulară (resimțită ca hipermobilitate), tulburări ortopedice (pacienta dezvoltă o cifoscolioză pentru care este monitorizată de familie și face gimnastică medicală), tulburare fonologică, statură înaltă (foarte slabă raportat la înălțimea ei). RMN cerebral indică morfologie normală a structurilor supratentoriale. Dozele de medicamente antiepileptice au fost ajustate în timp și li s-au adăugat suplimente neurotrofice.
Figura 1 arată evoluția crizelor în timp.
Figura 1 Evoluția crizelor în timp:
Se observă reducerea progresivă a numărului de crize/lună, ca răspuns favorabil la tratamentul combinat (Levetiracetam și Valproat). În prezent este fără crize de peste 12 luni. Levetiracetam are interval terapeutic de 20-60 mg/kg/zi, iar acidul valproic de 20-30 mg/zi. La acidul valproic dozele nu au fost atât de mari, fiind folosite ca tratament adjuvant, cu impact pozitiv asupra evoluției pacientei. Figura 2 arată valorile dozelor administrate, raportate la intervalul terapeutic.
Figura 2 Valorile dozelor administrate față de intervalul terapeutic
22.11.2023 G=44,8 kg, Levetiracetam 39 mg/kg corp, Neuromultivit Ds per 1-0-0, 10 zile, Actovegin 200 mg DS per os 1-0-0, 10 zile, Sushdeyy DS per os 1-0-0, 10 zile, Omega 3 DS per 1-1-0
30.01.2024 Levetiracetam 500 mg 2-0-2 44mg/kg corp , Neuromultivit 1-0-0, Actovegin 200 mg, Sushdeyy 1-0-0, Omega 3 Ds pr os 1-1-0
14.02.2024 Levetiracetam 50 mg/kg corp Neuromultivit DS per os 1-0-0 10 zile, , Milgamma N 1-0-0 10 zile, Omega 3 DS per os 1-0-0
6.03.2024 – mai 2023 G=45,5 kg, traseu de fond cu 9-10 cicli/secunde cu descărcări de unde delta în salve în T3 T5, T4T6, Levetiracetam 54,9 mg/kg corp, Milgamma N DS per os 1-0-0, Neuromultivit Ds per os 1-0-0 , Omega 3 DS per os 1-0-0,
15.05.2024 Levetiracetam 57,69 mg/kg corp Depakine Chrono 300 mg , Milgamma N 1-0-0, Neuromultivit Ds per os 1-0-0, Mentat DS per os 1-1-0, Sushdeyy DS per os. DS per os 1-0-0 20 zile,
6.06.2024 Levetiracetam 58 mg/kg corp , Milgamma N DS per os 1-0-0, 10 zile, Neuromultivit DS per os 1-0-0 10 zile, Mentat DS per os 1-1-0, 10 zile pe lună, Sushdeyy DS per os 1-1-0 10 zile pe lună, Depakine Chono 300 mg DS per os 1-0-11/2, 8,24 mg/kg corp
15.10.2024 Se constată: dismorfie cranio-facială discretă, epilepsie, dizabilitate intelectuală, tulburare fonologică, fenotip marfanoid, pectus excavatum, hiperlaxitate articulară, platfus grad II-III bilateral, hirsutism.
Evoluția dozelor de Levetiracetam este ilustrată în figura 3 iar evoluția dozelor de Depakine și figura 4:
Figura 3: Evoluția dozelor de Levetiracetam
Figura 4: Evoluția dozelor de Depakin
Evaluare (chestionar Marfan): diformitate pectus carinatum +2, pectus escavatum și asimetrie de torace +1, deformitate a piciorului +2, platfus+1, pneumotorax spontan +2, ectazie durală +2, protrusio acetabuli +2, scolioză și cifoză toracolombară +1, extensie redusă a coatelor +1, trăsături faciale 3 din 5, striuri ale pielii +1, miopie severă +1, prolaps de valvă mitrală +1, înălțime de 168, 3 cm, deschiderea brațelor 177 cm, segment inferior 85,3 cm, segment superior al corpului redus (segment inferior & creștere a deschiderii membrelor contribuie la scorul sistemic). Un scor de ≥7 este considerat sistemic, iar scorul pacientei este 8.
Raportul între segmentele superior/inferior (< 0,85 la rasa caucaziană și < 0,78 la populația de culoare), deasemenea creșterera anvergurii membrelor/înălțime >1,05, contribuie cu un punct la scorul sistemic.
04.11.2024 Levetiracetam 61 mg/ml, Depakine 10 mg/kg corp, Milgamma N DS per 1-0-0, Neuromultivit DS per 1-0-0 timp 10 zile, Mentat DS per 1-1-0 timp de 10 zile, Sushdeyy DS per 1-1-0.
14.02.2025 Depakine Chrono 300 mg DS per os, Depakine 15 mg/kg corp, Levetiracetam 61 mg/kg.
Toleranța la tratament este foarte bună și nu au fost raportate efecte adverse.
Lyso-Gl-1=7,2 ng/ml VN<14 ng/ml
17.01.2025 (data nașterii 10.03.2010) s-a exclus Boala Gaucher.
1.02.2025 Markerul este sub valorile de referință, ceea ce exlude aceasta patologie,
Mutația a fost detectată pe cromozomul X, prin sondare Xp22.2-Xpter și Xq26.1-Xq28. S-a detectat o duplicație pe ambele brațe ale cromozomului X, astfel încât există o înaltă probabilitate de Trisomie X.
Discuții: Dismorfismul facial nu este atât de evident la pacienta noastră și nu impactează puternic viața ei socială în comunitate. Un semnal de alarmă pentru noi este că refuză totuși să mai meargă la școală. Diagnosticul de epilepsie, prin impactul ce îl are asupra copilului și al părinților, poate descuraja pacienta și familia, dar explicarea cu claritate a protocoalelor pentru epilepsie și a medicației poate duce la succesul tratamentului. Reducerea crizelor după debutul terapiei încurajează continuarea acesteia până la o vindecare completă, moment în care medicația va înceta. Sub tratament antiepileptic corect administrat și ghidaj atent s-a îmbunătățit limbajul, cu o sporire a vocabularului și a capacității de comunicare. Importantă este totuși integrarea școlară, în pofida dificultăților persistente de învățare. Integrarea este posibilă sub îndrumarea unei echipe formată din neurolog, psiholog și genetician. Sprijinul educațional specializat aduce un plus de echilibru, mai multă încredere a pacientei în propriile forțe și o ajută să își facă un plan de viitor în căutarea unei meserii. Prezența unui profesor de sprijin face însușirea noțiunilor școlare mai eficientă, iar o adaptare a curriculum-ului ajută elevul să își descopere nivelul de competențe necesare pentru parcursul său educațional, vocațional și profesional. Suportul educațional și social este un pilon de stabilitate care contribuie la minimalizarea efectelor diagnosticului pentru pacientă și familie. Prezentul caz confirmă faptul că, diagnosticul genetic corect poate ghida tratamentul și prognosticul neurologic. Subdiagnosticarea Trisomiei X este apanajul unui fenotip variabil. Consilierea genetică aduce un plus de înțelegere și acceptare a situației, astfel încât pacienta și familia ei știu să își dimensioneze așteptările privind prognosticul, riscurile asociate și impactul asupra eventualilor descendenți. Pacienții cu Trisomie X pot avea o fertilitate diminuată, dar la fel de bine pot da naștere fără complicații unor copii perfect sănătoși. Mesajul echipei medicale trebuie să fie optimist temperat, să dea curaj pacientului, îndemnând totodata la prudență. A fost prezentată opțiunea de vitrificare a ovocitelor, astfel încât pacienta să poată decide ulterior, în mod conștient, programarea unei sarcini, întrucât pierderea ei de rezervă ovariană începe de la vârste foarte tinere. O altă opțiune este și fertilizarea in vitro, atunci când aceste paciente nu pot rămâne gravide [3]. Din punct de vedere etic, în ceea ce privește nașterea unui copil la pacientele cu Trisomie X, este important ca acestea să își cunoască toate drepturile și să primească explicații cât mai amănunțite. Pacienta va decide în cunoștință de cauză, cu sprijinul familiei si al echipei medicale în grija căreia se află. Studiile arată că femeile însărcinate, care primesc verdictul de Trisomie X la un test genetic, preferă să continue sarcina după o discuție cu specialiștii, care prezinta toate argumentele pro și contra. Cele care nu beneficiază de consilierea unui genetician sunt mai puțin înclinate să ducă sarcina până la capăt. Important este ca specialistul să discute cu pacienta nondirectiv, evitând să impună valori și idei proprii, într-o direcție sau alta. Acesta trebuie sa se rezume la a informa și educa viitoarea mamă, prezentând beneficii și riscuri pentru toate posibilele decizii. Este de dorit ca îndrumarea pacientei să fie ghidată de protocoale naționale sau internaționale privind consimțământul informat. Nu trebuie neglijată nici componenta etică, necesară în delicata relație medic-pacient cu capacitate intelectuală diminuată, indiferent cât de puțin sau de mult sunt implicați aparținătorii pacientului. [10]
Bibliografie
[1] Tartaglia, N.R., Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R. and Wilson, L., 2010. A review of trisomy X (47, XXX). Orphanet journal of rare diseases, 5(1), p.8.
[2] Otter, M., Schrander-Stumpel, C.T. and Curfs, L.M., 2010. Triple X syndrome: a review of the literature. European Journal of Human Genetics, 18(3), pp.265-271.
[3] Alan D Rogol Sex chromosome aneuploidies and fertility:47,XXY, 47,XYY, 47,XXX and 45,X/47,XXX Endocrine Connections(2023) 12, e220440 https://ec.bioscientifica.com, https://doi.org/10.1530/EC-22-0440
[4] Freilinger, P., Kliegel, D., Hänig, S., Oehl‐Jaschkowitz, B., Henn, W. and Meyer, J., 2018. Behavioral and psychological features in girls and women with triple‐X syndrome. American Journal of Medical Genetics Part A, 176(11), pp.2284-2291.
[5] Jeon, K.C., Chen, L.S. and Goodson, P., 2012. Decision to abort after a prenatal diagnosis of sex chromosome abnormality: a systematic review of the literature. Genetics in Medicine, 14(1), pp.27-38.
[6] Wigby, K., D’Epagnier, C., Howell, S., Reicks, A., Wilson, R., Cordeiro, L. and Tartaglia, N., 2016. Expanding the phenotype of Triple X syndrome: A comparison of prenatal versus postnatal diagnosis. American journal of medical genetics Part A, 170(11), pp.2870-2881
[7] Davis, S.M., Soares, K., Howell, S., Cree-Green, M., Buyers, E., Johnson, J. and Tartaglia, N.R., 2020. Diminished ovarian reserve in girls and adolescents with trisomy X syndrome. Reproductive Sciences, 27(11), pp.1985-1991.
[8] Leone, F., Gori, A., Cinicola, B.L., Brindisi, G., Maglione, V., Anania, C. and Zicari, A.M., 2024. Extra X, extra questions: Trisomy X syndrome and IgA deficiency–a case report. Frontiers in Immunology, 15, p.1518076.
[9] Leggett, V., Jacobs, P., Nation, K., Scerif, G. and Bishop, D.V., 2010. Neurocognitive outcomes of individuals with a sex chromosome trisomy: XXX, XYY, or XXY: a systematic review. Developmental Medicine & Child Neurology, 52(2), pp.119-129.
[10] Gravholt, C.H., Ferlin, A., Gromoll, J., Juul, A., Raznahan, A., van Rijn, S., Rogol, A.D., Skakkebæk, A., Tartaglia, N. and Swaab, H., 2023. New developments and future trajectories in supernumerary sex chromosome abnormalities: a summary of the 2022 3rd International Workshop on Klinefelter Syndrome, Trisomy X, and XYY. Endocrine Connections, 12(3).
