În ultimul deceniu, agoniștii receptorului glucagon-like peptide-1 (GLP-1) au schimbat profund modul în care privim tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității. Inițial dezvoltați pentru controlul glicemic, iar ulterior validați ca terapii eficiente pentru reducerea greutății corporale și a riscului cardiovascular, acești agenți farmacologici sunt astăzi în centrul unei noi dezbateri: pot influența și riscul oncologic? (1, 2)
Întrebarea este cu atât mai relevantă cu cât obezitatea este recunoscută în prezent nu doar ca o boală metabolică, ci și ca un factor major de risc oncologic. Numeroase studii epidemiologice au demonstrat asocierea excesului ponderal cu un risc crescut pentru cancerul endometrial, colorectal, hepatic, pancreatic, renal, ovarian, esofagian și pentru cancerul mamar postmenopauză (3, 4). În acest context, apare firesc întrebarea dacă terapiile care modifică profund biologia obezității pot modifica și riscul de apariție sau progresie a cancerului.
Legătura dintre obezitate și cancer este mult mai complexă decât simpla acumulare de țesut adipos. Insulinorezistența și hiperinsulinismul compensator reprezintă veritabile motoare ale carcinogenezei. Insulina activează căi proliferative precum MAPK și PI3K-AKT-mTOR. În plus, hiperinsulinismul crește biodisponibilitatea IGF-1 și IGF-2 prin reducerea concentrației proteinelor de legare, amplificând astfel semnalele mitogenice și antiapoptotice. În paralel, țesutul adipos visceral devine un organ inflamator activ, caracterizat prin secreția de IL-1β, IL-6 și TNF-α și prin activarea unor factori de transcripție implicați în supraviețuirea și proliferarea celulară, inclusiv NF-κB și STAT3. Acest microambient inflamator facilitează angiogeneza, remodelarea matricei extracelulare, evaziunea imună și progresia tumorală (3-5). La femeia aflată în postmenopauză, excesul de țesut adipos determină și creșterea activității aromatazei, cu transformarea androgenilor în estrogeni și scăderea concentrațiilor de SHBG, favorizând apariția cancerelor hormono-dependente (3).
În mod paradoxal, primele preocupări privind siguranța oncologică a agoniștilor GLP-1 nu au vizat beneficiile lor potențiale, ci posibilitatea de a induce cancer. Cea mai cunoscută controversă este legată de carcinomul medular tiroidian. Decizia Food and Drug Administration (FDA) de a contraindica utilizarea acestor medicamente la pacienții cu antecedente personale sau familiale de carcinom medular tiroidian ori sindrom MEN2 se bazează în principal pe studii efectuate la rozătoare, unde stimularea receptorilor GLP-1 exprimați pe celulele C a determinat hiperplazie și tumori ale acestor celule (1, 6). Totuși, expresia receptorilor GLP-1 la nivelul celulelor C umane este mult mai redusă, iar până în prezent nu există dovezi convingătoare că stimularea receptorului GLP-1 induce proliferarea acestor celule la om.
Interesant este faptul că receptorii GLP-1 au fost identificați și în unele eșantioane umane de carcinom papilar tiroidian. La prima vedere, acest lucru ar putea sugera un risc oncologic suplimentar. Totuși, existența unui receptor nu implică automat stimularea proliferării celulare. Dimpotrivă, studiile experimentale sugerează că activarea receptorului GLP-1 poate inhiba creșterea tumorală prin modificarea metabolismului lipidic celular și prin amplificarea activității antitumorale a macrofagelor (1). Cu toate acestea, meta-analize recente ale studiilor clinice au semnalat posibilitatea unei creșteri moderate a riscului de cancer tiroidian non-medular. Interpretarea acestor date necesită însă prudență, deoarece fenomenul poate fi influențat de biasuri de detecție și de prescriere. Pacienții tratați cu agoniști GLP-1 sunt monitorizați mai atent și efectuează mai frecvent investigații imagistice, ceea ce poate duce la identificarea unor microcarcinoame care altfel ar fi rămas nediagnosticate.
O situație similară a fost observată în cazul cancerului pancreatic. În urmă cu peste un deceniu, semnale provenite din sistemele de farmacovigilență au sugerat o posibilă asociere între agoniștii GLP-1 și adenocarcinomul ductal pancreatic. Ulterior, majoritatea studiilor observaționale și meta-analizelor de trialuri randomizate nu au confirmat această asociere (1, 7). Povestea cancerului pancreatic reprezintă astăzi un exemplu relevant despre modul în care semnalele generate de farmacovigilență trebuie validate prin studii epidemiologice riguroase înainte de a fi interpretate ca relații cauzale. În acest context, merită menționat conceptul de „proportional reporting ratio” (PRR), un indicator utilizat în farmacovigilență care măsoară frecvența raportării unui eveniment advers pentru un anumit medicament comparativ cu alte terapii. PRR reflectă însă raportarea și nu incidența reală, fiind vulnerabil la biasuri generate de atenția sporită acordată unor evenimente intens mediatizate.
Dacă temerile privind cancerul pancreatic nu au fost confirmate, tot mai multe date sugerează existența unor efecte protectoare pentru anumite neoplazii asociate obezității. Cele mai solide dovezi sunt disponibile pentru carcinomul hepatocelular. Prin reducerea masei adipoase, ameliorarea steatozei hepatice, scăderea inflamației și încetinirea progresiei fibrozei, agoniștii GLP-1 par să modifice favorabil întregul continuum patogenic care conduce de la boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice la carcinom hepatocellular (1, 8). Semnale favorabile au fost raportate și pentru cancerul esofagian, endometrial, ovarian și de prostată (1, 9). În cazul cancerului esofagian, observația este deosebit de interesantă deoarece agoniștii GLP-1 pot favoriza refluxul gastroesofagian și esofagita, însă beneficiile metabolice și reducerea obezității par să depășească aceste efecte adverse. Pentru cancerul ovarian și cel de prostată există atât argumente epidemiologice, cât și date experimentale care sugerează efecte directe antiproliferative. Mai recent, studii observaționale de mari dimensiuni au sugerat și o posibilă reducere a riscului de cancer renal, deși această ipoteză necesită confirmare suplimentară.
Poate cea mai fascinantă direcție de cercetare este însă reprezentată de utilizarea agoniștilor GLP-1 ca terapii adjuvante în oncologie. Conceptul este încă la început, însă el reflectă o schimbare profundă de perspectivă. În loc să privim metabolismul și cancerul ca domenii separate, începem să înțelegem că intervențiile metabolice pot modifica microambientul tumoral, răspunsul imun și eficiența terapiilor oncologice. Rezultatele prezentate la reuniunea ASCO 2026 au alimentat acest interes, sugerând o reducere a progresiei metastatice în anumite tumori asociate obezității la pacienții tratați cu agoniști GLP-1 (10). Deși aceste date sunt încă exploratorii și necesită confirmare prospectivă, ele deschid o perspectivă remarcabilă asupra rolului acestor medicamente dincolo de controlul greutății corporale.
Rămân însă numeroase întrebări fără răspuns. Dacă beneficiile oncologice sunt legate în principal de reducerea masei adipoase și a inflamației sistemice, ce se întâmplă după atingerea unei greutăți normale? Continuarea tratamentului pe termen nelimitat menține beneficiile, le amplifică sau expune pacientul unor riscuri biologice insuficient cunoscute? Aceste întrebări devin cu atât mai importante cu cât ghidurile actuale recomandă menținerea terapiei pentru prevenirea recâștigării ponderale.
Dacă ultimul deceniu a fost dominat de întrebarea „Agoniștii GLP-1 cresc riscul de cancer?”, următorul deceniu ar putea fi definit de o întrebare mult mai provocatoare: „Pot terapiile antiobezitate deveni instrumente de prevenție oncologică?”. Răspunsul nu este încă cunoscut, însă dovezile acumulate sugerează că ne aflăm la începutul unei noi frontiere la intersecția dintre endocrinologie, metabolism și oncologie.
Bibliografie:
1. Mannucci E, Dicembrini I. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and cancer risk: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Clin Oncol. 2026;23:459–470.
2. Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2025;24:631–650.
3. Mahamat-Saleh Y, et al. Association of metabolic obesity phenotypes with risk of overall and site-specific cancers. Br J Cancer. 2024;131:1480–1495.
4. Lauby-Secretan B, et al. Body fatness and cancer — viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. 2016;375:794–798.
5. Soták M, et al. Inflammation and resolution in obesity. Nat Rev Endocrinol. 2025;21:45–61.
6. Bjerre Knudsen L, et al. GLP-1 receptor agonists and thyroid C-cell biology: preclinical and clinical evidence. Endocrinology. 2010;151:1473–1486.
7. Tangella K, et al. GLP-1 receptor agonists and pancreatic cancer risk: A meta-analysis of real-world and trial evidence. Meeting Abstract: 2026 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.
8. Ma Y, Zhang Y, et al.A review of MASLD-related hepatocellular carcinoma. Frontiers in Medicine. 2024;11:1410668.
9. Wang T, et al. GLP-1 receptor agonists and obesity-associated cancer risk: emerging evidence from large population studies. JAMA Netw Open. 2024;7:e2421187.
10. American Society of Clinical Oncology (ASCO). Emerging evidence for reduced metastatic progression in obesity-associated cancers among patients receiving GLP-1 receptor agonists. ASCO Annual Meeting 2026. Abstract presentation.
