Atrofia musculară spinală tip I la cvadrupleți concepuți prin fertilizare in vitro: evoluția clinică sub terapii modificatoare de boală și implicații pentru screeningul genetic preconcepțional

Dr. Svetlana Guriță (neuropediatru), IMSP Institutul Mamei și Copilului, Chișinău, 

Coliban Iulia (biologie moleculară), Centrul de Sănătate a Reproducerii și Genetica Medicală, IMSP IMC, Chișinău

Dr. Aliona Cotoman (pulmolog pediatru), Departamentul Asistență Medicală Specializată de Ambulator, IMSP IMC, Chișinău

Dr. Tatiana Zabun (chirurg), IMSP Institutul Mamei și Copilului, Chișinău

Dr. Habil. Victoria Sacară (neurolog), Centrul de Sănătate a Reproducerii și Genetica Medicală, IMSP IMC, Chișinău

Dr. Ina Palii (cardiolog pediatru), IMSP Institutul Mamei și Copilului, Chișinău, Departamentul Pediatrie, USMF “Nicolae Testemițanu”, Chișinău

Conf. Univ. Dr. Cornelia Calcîi (neurolog pediatru), IMSP Institutul Mamei și Copilului, Chișinău, Departamentul Pediatrie, USMF “Nicolae Testemițanu”, Chișinău, Laboratorul de neurobiologie și genetică medicală din cadrul Centrului de sănătate a creierului, USMF ,,Nicolae Testemițanu”, Chișinău

Dr. Habil Mariana Sprincean (genetician), Catedra de Biologie Moleculară și genetică Umană, USMF „Nicolae Testemiţanu“, Chișinău, Laboratorul de neurobiologie și genetică medicală din cadrul Centrului de sănătate a creierului, USMF ,,Nicolae Testemițanu”, Chișinău

Dr. Habil. Ninel Revenco (cardiolog pediatru), IMSP Institutul Mamei și Copilului, Chișinău, Departamentul Pediatrie, USMF “Nicolae Testemițanu”, Chișinău

Spinal muscular atrophy type I in quadruplets conceived by in vitro fertilization: clinical evolution under disease-modifying therapies and implications for preconception genetic screening

Rezumat
Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară rară, cu transmitere autosomal recesivă, determinată de deleția sau mutații ale genei SMN1. Clinic, se manifestă prin slăbiciune musculară progresivă, absența reflexelor osteo-tendinoase, afectare cardio-respiratorie, întarzierea achizițiilor motorii. Introducerea terapiilor modificatoare de boală, a schimbat semnificativ evoluția naturală a AMS. Prezentăm cazul a doi copii dintre cvadrupleți născuți dintr-o sarcină obținută prin fertilizare in vitro (FIV), în absența screeningului genetic preconcepțional pentru statutul de purtător și diagnosticați cu AMS tip I, prin analiza genetică ce a confirmat deleția exonului 7 al geni SMN1.

Cuvinte-cheie: amiotrofie musculară spinală, gena SMN1, sarcină FIV, terapie specifică

Întroducere: Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală genetică cu moștenire autosomal recesivă caracterizată prin degenerarea progresivă a neuronilor motori alfa din cornul anterior al măduvei spinării, determinată în majoritatea cazurilor de deleția sau mutația genei SMN1 (Survival Motor Neuron 1) localizată pe cromozomul 5q13 [1,8]. Deficitul genei SMN1 duce la scăderea nivelului proteinei SMN, esențială pentru funcționarea spliceozomilor, stabilitatea ARN-ului și supraviețuirea motoneuronilor. În absența SMN1 funcțional, expresia proteinei depinde de gena paralogă SMN2, care produce predominant transcripte trunchiate din cauza excluderii frecvente a exonului 7 în procesul de splicing [8]. AMS tip I – Werdnig–Hoffmann este forma cea mai severă cu debut precoce. Manifestările clinice apar în primele 6 luni de viață. Progresul bolii reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate în această formă. În era preterapiilor modificatoare de boală, evoluția naturală a AMS tip I era caracterizată prin pierderea rapidă a funcțiilor motorii și respiratorii [5 8]. În prezent, terapiile existente și îngrijirea multidisciplinară au schimbat semnificativ prognosticul, mai ales când tratamentul este inițiat precoce.

În lucrare prezentăm particularitățile clinice și genetice ale unui caz de AMS tip I la doi frați din cvadrupleți, precum și evidențierea importanței diagnosticului precoce, a screeningului genetic al purtătorilor și inițiera precoce a terapiei modificatoare a bolii.

Copiii, născuți din cvadrupleți, provin dintr-o sarcină obținută prin fertilizare in vitro, la cea de-a doua tentativă reproductivă. Screeningul genetic preconcepțional nu a fost efectuat. Sarcina a evoluat cu multiple comorbidități materne: tiroidită autoimună, obezitate severă, hipertensiune arterială cronică, infecție fungică vaginală. Nașterea la 32 de săptămâni de gestație, prin operație cezariană de urgență.

După naștere, copiii au fost monitorizați în secția de terapie intensivă neonatală timp de o lună, prezentând sindrom de detresă respiratorie. Ulterior, evoluția a fost marcată de internări repetate pentru infecții respiratorii acute. La vârsta de aproximativ 3 luni, copiii erau dependenți de oxygen, fiind suspectați pentru o afecțiune neuromusculară. La examinarea neurologică s-a evidențiat: hipotonie axială marcată, slăbiciune musculară proximală simetrică, absența reflexelor osteotendinoase, întârziere în dezvoltarea motorie, insuficiență respiratorie progresivă.  Electroneuromiografia a evidențiat axonopatie motorie fără afectare senzitivă cu unde pozitive ascuțite în repaus, sugestive pentru afectarea neuronilor motori. Diagnosticul genetic a fost confirmat prin evidențierea deleției exonului 7 al genei SMN1, utilizând metoda PCR.

Doi dintre copii au fost diagnosticați cu AMS tip I (boala Werdnig-Hoffmann). Ceilalți doi frați au fost identificați prin testare genetică drept purtători heterozigoți ai mutației SMN1, fără manifestări clinice ale bolii. Copiii diagnosticați cu SMA tip I au beneficiat de terapie specifică cu Nusinersen începând de la vârsta de 6 luni, administrat în conformitate cu schema terapeutică. Însă, la vârsta de 1 an și 1 luna s-a luat decizia de a administra tratament genic cu Onasemnogene abeparvovec, administrat intravenos într-o doză unică. Totodată, pacienții au beneficiat de un program complex de reabilitare neuromotorie, care a inclus kinetoterapie individualizată, exerciții pentru menținerea mobilității articulare și prevenirea contracturilor, precum și programe de fizioterapie respiratorie menite să îmbunătățească funcția pulmonară și eficiența tusei. Pe parcursul tratamentului s-a observat stabilizarea funcției respiratorii și ameliorarea progresivă a funcției motorii.

În prezent, ambii copii sunt dependenți de scaunul rulant, inițial deplasarea fiind asistată, însă ulterior au dobândit autonomie în mobilizarea acestuia. Evoluția este marcată de scolioză severă (grad III–IV), complicație frecvent întâlnită în formele severe ale AMS.

Discuții: Particularitatea cazurilor prezentate constă în modul apariției AMS tip I la doi dintre cvadrupleții proveniți dintr-o sarcină obținută prin reproducere asistată, în contextul absenței screeningului genetic preconcepțional.

În ultimul deceniu, introducerea terapiilor genice și specfice a determinat o schimbare majoră în managementul AMS [1-6]. În cazul prezentat, copiii au beneficiat de terapie modificatoare de boală administrată secvențial, iar acest fapt a dus la stabilizarea funcției respiratorii și ameliorarea progresivă a funcției motorii.

Pe lângă tratamentul farmacologic, pacienții au beneficiat și de management multidisciplinar și programe de reabilitare neuromotorie, incluzând kinetoterapie individualizată, fizioterapie respiratorie și monitorizarea complicațiilor ortopedice.

În plus, se evidențiază importanța strategiilor de prevenție a bolilor genetice. Societățile profesionale internaționale recomandă oferirea testării carrier pentru AMS tuturor cuplurilor care planifică o sarcină, în special în contextul procedurilor de reproducere asistată [7,9].

Astfel, experiența obținută subliniază faptul că progresele terapeutice trebuie însoțite de dezvoltarea programelor de screening genetic și diagnostic precoce, pentru a maximiza beneficiul clinic al terapiilor disponibile [9]

Concluzii: AMS tip I este o boală genetică rară și cu un prognostic rezervat în absența unui algoritm de diagnostic, conduită clinică și managementul terapeutic adecvat. Introducerea terapiilor modificatoare de boală a schimbat semnificativ prognosticul pacienților cu AMS.

Bibliografie

1. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, et al. Nusinersen versus replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017; 377(18): 1713-1722.
2. Al-Zaidy SA, Mendell JR. From clinical trials to clinical practice: practical considerations for gene replacement therapy in spinal muscular atrophy. Neurology. 2019; 92(19 Suppl 2): S3-S9.
3. Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES, Nascimento A, Oskoui M, Saito K, et al. Safety and efficacy of risdiplam in patients with type 1 spinal muscular atrophy (FIREFISH). N Engl J Med. 2021; 384:915-923.
4. Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, Saito K, Mendell JR, Servais L, et al. Onasemnogene abeparvovec for spinal muscular atrophy: long-term outcomes and considerations. Lancet Neurol. 2022; 21:1025-1035.
5. Kirschner J, Butoianu N, Goemans N, Haberlova J, Servais L, et al. Current standards of care and emerging therapies for spinal muscular atrophy. Lancet Neurol. 2024.
6. Mercuri E, Pera MC, Scoto M, Finkel RS, Muntoni F. Spinal muscular atrophy. Nat Rev Dis Primers. 2022; 8:52.
7. Oskoui M, Day JW, De Vivo DC, et al. Advances in the diagnosis and treatment of spinal muscular atrophy. JAMA Pediatr. 2024.
8. Vrščaj E, et al. Newborn screening for spinal muscular atrophy: global implementation and outcomes. Int J Neonatal Screen. 2024.
9. Wang CH, et al. Clinical management of spinal muscular atrophy in the era of disease-modifying therapies. Front Neurol. 2025.