Autofagia – beneficii și riscuri

Autophagy – benefits and risks

Abstract

Autophagy is a natural, conservative, strictly regulated process by which eukaryotic cells, with the help of lysosomes, „clean” themselves, practically „eating” their damaged, aged or useless parts (misfolded proteins, lipids, carbohydrates, damaged cellular organelles, pathogens, etc.) in order to repair and regenerate themselves, recycling the damaged components (1).

Rolul autofagiei

Autofagia joacă un rol crucial în autoprotecție, ajutând la menținerea homeostaziei, a funcției și a supraviețuirii celulare, având un rol important în menținerea sănătății, dar și în apariția unor afecțiuni (1,2).

Autofagia funcționează la nivel bazal în toate țesuturile, putând fi rapid reglată (inhibată sau stimulată), fiind sensibilă la numeroși factori: metabolici, imuni, microbieni, etc. Există peste 30 de gene legate de autofagie (Atg-autophagy-related genes), gene ce controlează etapele cheie ale procesului. Rolul autofagiei este complex, voi enumera aici câteva date: citoprotecție, prin prevenirea acumulării de deșeuri intracelulare; reglarea diferențierii și supraviețuirii celulare; menținerea echilibrului energetic (reciclarea produșilor obținuți din autofagie); reglarea unor funcții specifice, legate de caracteristicile organelor; la nivelul mucoasei intestinale, de exemplu, autofagia este implicată în reglarea funcției celulelor secretorii și a celulelor stem intestinale; în sistemul nervos central autofagia joacă un rol important în dezvoltarea și supraviețuirea neuronală; autofagia limitează stresul celular și tumorigeneza; asigură protecție împotriva agenților patogeni intracelulari (bacterii, ciuperci, virusuri, protozoare, etc); rol în reglarea răspunsului inflamator, etc (1).

Creierul uman este unul dintre cele mai active țesuturi metabolice din organism, în mare parte datorită activității a trilioane de conexiuni sinaptice. În condiții normale, autofagia la nivelul sinapsei joacă un rol crucial în reducerea și plasticitatea sinaptică, care are loc fiziologic în absența factorilor de stres legați de boli sau de îmbătrânire. Neuronii depind de menținerea unor mitocondrii de înaltă calitate, iar modificările autofagiei mitocondriale selective (mitofagiei) sunt puternic implicate atât în ​​etiologiile genetice, cât și în cele dobândite ale bolilor neurodegenerative. Cerințele funcționale unice ale neuronilor duc la diferențe în reglarea proceselor metabolice, autofagice, mitofagice și biosintetice, în comparație cu alte tipuri de celule. Se discută tot mai des potențialul diagnostic și terapeutic al căilor legate de autofagie (3,4).   

Etapele derulării autofagiei

Autofagia se derulează, în general, în cinci etape de bază: inducerea autofagiei, nucleația veziculelor (formarea autofagozomilor), expansiunea și completarea autofagozomilor, fuziunea cu lizozomii (formarea autolizozomilor) și procesul de degradare și reciclare (2).  

Inducerea autofagiei: autofagia este de obicei declanșată de stresul celular sau de inaniție. Moleculele cheie implicate includ mTORC1 (mammalian target of rapamycin C1), complexul kinazei 1 de activare a autofagiei, ULK1 (Unc-51 Like Autophagy Activating Kinase 1) de tip UNC-51 (Unc-51-like kinase) și AMPK (adenosine monophosphate-activated kinase). Complexul ULK1, care cuprinde ULK1, Atg13, FIP200 (FAK family-interacting protein de 200 kDa) și Atg101, este crucial pentru inițierea autofagiei. În condiții de disponibilitate a nutrienților, mTORC1 este activat și se leagă de complexul ULK1, fosforilând ULK1 și inhibând astfel autofagia. În schimb, în ​​timpul stresului sau al înfometării, mTORC1 se disociază de complexul ULK1, permițând ULK1 să fosforileze Atg13, FIP200 și Atg101, inițiind astfel autofagia (2,5,6,7).

Formarea autofagosomului: începe cu crearea membranei de izolare. Moleculele cheie implicate includ complexul Beclin 1, PI3P (phosphatidylinositol-3, 4,5-triphosphate), DFCP1 (Double FYVE-containing protein 1) și WIPI2 (WD Repeat Domain, Phosphoinositide Interacting 2). Complexul Beclin 1 (care cuprinde Beclin 1, Vps34-Vacuolar Protein Sorting 34, Vps15, Atg14L și Ambra1) facilitează producerea de PI3P, care promovează formarea membranei de izolare. PI3P, generată de Vps34, recrutează proteine ​​efectoare precum DFCP1 și WIPI2. Aceste proteine, ajutate de PI3P, contribuie la formarea și extinderea membranei de izolare, ducând în cele din urmă la formarea autofagozomului, fuziunea cu lizozomii (formarea autolizozomilor) și procesul de degradare și reciclare (2).

Lizozomii sunt organite celulare membranoase cruciale pentru funcția celulară și fiziologia organelor. Aceștia au roluri fundamentale în degradarea macromoleculelor și particulelor endogene și exogene, precum și a organitelor deteriorate sau inutile. Mai mult, membrana lizozomală este o platformă de andocare și activare pentru mai multe componente de semnalizare, inclusiv a complexului mTOR1 (mTORC1), care orchestrează semnalizarea metabolică în celulă. Integritatea membranei lor este crucială, pentru ca lizozomii să funcționeze ca hub-uri pentru reglarea metabolismului celular. Diverși agenți, inclusiv agenți patogeni, nanoparticule și medicamente, pot compromite integritatea membranei lizozomale. Permeabilizarea membranei provoacă scurgerea de proteaze și cationi în citosol, ceea ce poate activa căi de moarte celulară și semnalizare a imunității înnăscute. Lizozomii deteriorați se pot repara prin multiple căi, iar lizozomii grav deteriorați sunt degradați de un proces autofagic (lizofagia). Mai mult, deteriorarea lizozomilor activează programele transcripționale, care dirijează biogeneza lizozomilor, pentru a se reface rezerva celulară de lizozomi. Este importanță homeostazia membranei lizozomale în funcția celulară, fiziologie, diverse patologii și îmbătrânire și se discută tot mai mult despre potențialul exploatării terapeutice a permeabilizării membranei lizozomale (8).

Modalități importante de inducere și de inhibiție a autofagiei

Postul: oprirea alimentării pentru o anumită perioadă de timp, cu privarea corpului de nutrienți, forțează celulele să reutilizeze componentele celulare obținute din autofagie (în postul intermitent apare, de obicei, autofagia); limitarea caloriilor: scăderea caloriilor consumate, nu privarea completă de calorii, ca în cazul postului; dieta bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați (dieta ketogenică) schimbă modul în care corpul consumă energie, astfel încât, în loc să ardă carbohidrați pentru energie, arde grăsimi. Această schimbare poate declanșa autofagia; exercițiile fizice stimulează procesele care cresc autofagia, în funcție de tipul de exercițiu fizic efectuat și de intensitatea acestuia; unele medicamente, cum ar fi metforminul, pot crește autofagia.

Autofagia este dependentă de vârstă și context, iar activarea sa se bazează în mare măsură pe indicii extracelulare și intracelulare, determinate în special de cerințele metabolice celulare și de condițiile mediului înconjurător. Atenție, însă! Efectele autofagiei pot funcționa atât în ​​bine, cât și în rău pentru organism. De exemplu, postul, restricția calorică sau trecerea la o dietă keto pot să nu fie sigure la femeia gravidă, femeia care alăptează, în diabetul zaharat (DZ), etc (9). 

Disponibilitatea crescută a nutrienților scade autofagia prin inhibarea FOXO1 (FOXO1- forkhead box O1) și stimularea mTOR. mTORC1-ULK1 și FOXO1 reprezintă legătura critică dintre acțiunea insulinei și reglarea autofagiei (4,9).  

Tipuri de autofagie

Există trei forme principale de autofagie: Macroautofagie, Microautofagie, Autofagie mediată de chaperoni.

Autofagia selectivă este o altă formă de autofagie, care se desfășoară în organite sau molecule specifice țintă, astfel existând: autofagie mitocondrială (mitofagie), autofagie a reticulului endoplasmatic (ER-fagie), autofagie lizozomală (lizofagie), autofagie peroxizomală (pexofagie), autofagie ribozomală, autofagie granulară,  autofagie a grăsimilor (lipofagie), a glicogenului (glicofagie),  a agregatelor proteice (agrefagie, proteofagie), xenofagie (eliminarea agenților patogeni intracelulari: bacterii, virusuri, fungi, protozoare) (10-12).

Modificări patologice ale autofagiei

Anomaliile autofagiei au fost asociate cu o varietate de tulburări metabolice (obezitate, insulinorezistență-IR, DZ-T2, de boli cardiovasculare, renale, cerebrale, etc (1). 

Autofagia in diabetul zaharat de tip 2

Autofagia menține homeostazia celulelor β: structura, funcția și masa celulelor β. Autofagia disfuncțională în celulele β ar putea contribui la patogeneza și progresia DZ-T2. Autofagia influențează, de asemenea, rezistența la insulină. Cu toate acestea, nu este încă foarte clar dacă și când autofagia are un efect protector sau advers în DZ. Autofagia menține funcția mitocondrială prin îndepărtarea mitocondriilor deteriorate (9,13). Disponibilitatea nutrienților/acțiunea insulinei activează mTORC1, care scade autofagia, ducând la răspunsuri anabolice; privarea de nutrienți inhibă mTORC1 și activează ULK1, ducând la creșterea autofagiei. AKT (Protein kinase B) fosforilat induce inhibarea autofagiei de către insulină, prin inhibarea FOXO1 și activarea mTORC1.  mTORC1 și FOXO1 sunt legătura dintre acțiunea insulinei și reglarea autofagiei. AKT este vital pentru reglarea glicemiei de către insulină (9).

Inhibarea reglării autofagiei în celulele β duce la apoptoză, deci la moarte celulară. Glicemiile crescute blochează fluxul autofagic și duc la moarte celulară. Cu toate acestea, atunci când au fost tratate cu rapamicină (inhibitor al mTOR), modificările fluxului autofagic, precum și moartea celulară indusă de glucoză, au fost inversate. Mai multe medicamente au demonstrat, de asemenea, o bună reglare a autofagiei în tratarea DZ. Liraglutida a demonstrat o reglare eficientă a autofagiei, cu rol pozitiv în tratamentul DZ. S-a constatat că liraglutida reglează în sens ascendent autofagia mediată de FOXO1, ceea ce ajută la protejarea celulelor β (14).

Exendin-4 previne leziunile insulare prin activarea clearance-ului autofagozomilor, reducând încărcătura acestora; metforminul promovează mecanismele mediate de autofagie; vitamina B6 poate proteja celulele RIN-m5f de apoptoza cauzată de hiperglicemie, prin autofagia mediată de calea mTOR (14). 

Creșterea autofagiei ar putea întârzia progresia DZ și ar putea menține funcția celulelor β în DZ-T2. Prin urmare, inducerea autofagiei în celulele insulare prin medicamente exogene sau alte tehnici ar putea fi o abordare promițătoare pentru prevenirea și/sau tratarea DZ-T2 (14).   

Stresul oxidativ poate provoca IR prin: scăderea expresiei GLUT4, scăderea expresiei/ funcției receptorului de insulină și a substratul receptorului de insulină (IRS). Mitofagia joacă un rol crucial în scăderea stresului oxidativ. Exercițiile fizice cresc autofagia, posibil prin creșterea AMPK (Adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase), care crește translocarea GLUT4 la membrana plasmatică și crește toleranța la glucoză (14).

Autofagia în complicațiile diabetului zaharat (nefropatia, cardiomiopatia, retinopatia, neuropatia diabetică).

Glicemiile crescute duc la creșterea stresului oxidativ, la disfuncție mitocondrială și a reticolului endoplasmatic în țesuturi. Rezultatul este acumularea de lipide, scăderea sintezei de ATP, care favorizează complicațiile cronice ale DZ. Restaurarea autofagiei va induce un efect protector, dar supraactivarea autofagiei bazale poate provoca moarte celulară. Rolul particular al autofagiei în complicațiile DZ trebuie însă să fie elucidate (10).

Autofagia și țesutul adipos

Autofagia este un proces celular complex și foarte bine reglementat, esențial pentru menținerea homeostaziei în țesutul adipos, prin modularea diferențierii adipocitelor, lipogenezei și lipolizei. Există un  echilibru dinamic între sinteza, depozitarea și degradarea claselor cheie de lipide. Printre căile care controlează metabolismul lipidic, autofagia joacă un rol essential, prin facilitarea degradării lipidelor prin lipoliză enzimatică și lipofagie. Aceasta din urmă apare ca un mecanism central în degradarea selectivă a picăturilor lipidice, prevenind astfel supraîncărcarea lipidică și lipotoxicitatea. Dereglarea autofagiei contribuie la apariția și progresia diferitelor tulburări metabolice, inclusiv a obezității, a steatohepatitei non-alcoolice și a bolilor de stocare lizozomală. Această cunoastere oferă perspective noi asupra potențialelor strategii terapeutice, care vizează căile autofagice pentru restabilirea echilibrului lipidic (15).  

Hepatopatia diabetică

Ficatul are un rol important în reglarea metabolismului glucidelor și lipidelor, progresia bolilor hepatice și a DZ-T2, fiind strâns legată de disfuncția metabolică. S-a demonstrat că alterarea autofagiei este frecvent prezentă în boala hepatică diabetică. O dietă bogată în proteine, utilizarea inhibitorilor autofagiei (clorochină) și factori genetici (Atg7) duc la perturbarea autofagiei, ceea ce, la rândul său, duce la obstrucționarea mecanismelor de autoreparare hepatică, ducând la creșterea apoptozei, favorizând astfel dezvoltarea și progresia bolii hepatice. Atunci când se utilizează activatori ai autofagiei și expresia genei autofagiei (Atg7) este restabilită, se constată un efect pozitiv asupra evoluției bolii. În concluzie, inhibarea autofagiei joacă un rol negativ în dezvoltarea și progresia bolii hepatice diabetice, iar activarea autofagiei poate fi o nouă țintă pentru tratamentul acesteia (14).

Descompunerea și reciclarea trigliceridelor intrahepatice au loc prin lipoliză și macroautofagie. Recent, s-a demonstrat că MC3R (melanocortin 3 receptor) este important pentru autofagia hepatică și metabolismul periferic, dincolo de funcțiile sale consacrate în SNC, unde afectează homeostazia energetică, reglarea alimentației, pubertatea.  Agoniștii MC3R activează autofagia hepatocitelor prin activarea LC3-II (light chain 3-II), în principal. Reactivarea receptorului MC3R hepatic în cazurile de knockout global îmbunătățește autofagia hepatocelulară, metabolismul lipidic, respirația mitocondrială, cheltuielile energetice, grăsimea și greutatea corporală (16).

Autofagia în Bolile neurologice

În ultimii ani, a fost raportat un număr tot mai mare de cazuri cu mutații în genele legate de autofagie, cum ar fi ATG7. Aceste descoperiri evidențiază rolul crucial al autofagiei în neurodezvoltarea umană. Cu toate acestea, severitatea simptomelor clinice nu se corelează întotdeauna cu gradul de afectare a autofagiei observat în celulele derivate de la pacient, iar manifestările fenotipice pot varia foarte mult. Aceste descoperiri indică faptul că disfuncția autofagiei în sine nu explică pe deplin mecanismele bolii, nici măcar în tulburările neurologice asociate direct cu mutații în genele legate de autofagie. În prezent, nu există metode validate pentru a evalua cantitativ activitatea autofagiei in vivo, ceea ce face dificilă recunoașterea că disfuncția autofagiei servește drept factor principal al patogenezei bolii, în bolile neurodegenerative, cu debut la vârsta adultă, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson. Deși mai multe dovezi indirecte indică o autofagie afectată în aceste afecțiuni, rămâne incert dacă astfel de modificări sunt cauzale sau secundare procesului bolii. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida rolul precis al autofagiei atât în ​​tulburările neurologice de dezvoltare, cât și în cele degenerative și pentru a determina dacă direcționarea autofagiei este promițătoare ca strategie terapeutică (3).

Perturbarea autofagiei poate juca un rol esențial în etiologia tulburărilor metabolice și nu numai. Cercetări aprofundate, care vizează mecanismul care stă la baza autofagiei, identificarea unor noi biomarkeri ai autofagiei și interrelația acestora cu diverși factori de risc ai bolilor, sunt necesare pentru validarea opiniilor actuale și conceperea unor strategii terapeutice direcționate către autofagie împotriva DZ-T2 și a complicațiilor asociate, dar şi a altor afecțiuni.

Bibliografie selectivă

1. Lapaquette P, Bizeau JB, Acar N, Bringer MA. Reciprocal interactions between gut microbiota and autophagy. World J Gastroenterol. 2021; 27: 8283-8301.
2. Ou Y, Zhao YL, Su H. Pancreatic β-Cells, Diabetes and Autophagy. Endocr Res. 2025; 50: 12-27. 
3. Shimizu T, Mizushima N. [Autophagy and Neurological Diseases]. Brain Nerve. 2026; 78: 65-72.
4. Lu J, Di Florio DN, Boya P, Maday S, Springer W, Chu CT. Autophagy and mitophagy at the synapse and beyond: implications for learning, memory and neurological disorders. Autophagy. 2026; 22: 10-52. 
5. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Reciprocal Crosstalk Between Autophagic and Endocrine Signaling in Metabolic Homeostasis. Endocr Rev. 2017; 38: 69-102.
6. Mizushima N, Komatsu M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell. 2011; 147: 728-741.
7. Lee YH, Kim J, Park K, Lee MS. β-cell autophagy: Mechanism and role in β-cell dysfunction. Mol Metab. 2019; 27S: S92-S103.
8. Radulovic M, Yang C, Stenmark H. Lysosomal membrane homeostasis and its importance in physiology and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2026; 27: 71-87. 
9. Frendo-Cumbo S, Tokarz VL, Bilan PJ, Brumell JH, Klip A. Communication Between Autophagy and Insulin Action: At the Crux of Insulin Action-Insulin Resistance? Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 708431.
10. Obradovic M, Zafirovic S, Gluvic Z, Radovanovic J, Isenovic ER. Autophagy and diabetes. Explor Med. 2023; 4: 576-588.
11. Yankanchi S. Molecular mechanism of autophagy and its role in plants. Disponibil la https://www.slideshare.net/shrikantyankanchi/molecular-mechanism-of-autophagy. Accesat 02.02.202
12. Yang K, Cao F, Wang W, Tian Z, Yang L. The relationship between HMGB1 and autophagy in the pathogenesis of diabetes and its complications. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1141516. 
13. Sehrawat A, Mishra J, Mastana SS, et al. Dysregulated autophagy: A key player in the pathophysiology of type 2 diabetes and its complications. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2023; 1869: 166666. 
14. Zhao X, Bie LY, Pang DR, Li X, et al. The role of autophagy in the treatment of type II diabetes and its complications: a review. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1228045.
15. Sekar M, Thirumurugan K. Autophagy in lipid metabolism. Adv Clin Chem. 2026; 130: 99-132.
16. Patel TP, Yanovski JA. Hepatic MC3R is a regulator of lipid droplet autophagy and liver steatosis. Autophagy. 2026; 22: 229-231.