Boala Sjögren – controverse, necunoscute, nevoi neîndeplinite

Boala/sindromul Sjögren este o afecțiune autoimună sistemică caracterizată în principal de alterarea secreției glandelor exocrine la care se pot asocia o multitudine de manifestări extraglandulare, unele amenințătoare de viață. Este obiectivată frecvent prin scăderea secreției lacrimale și salivare observată de către pacient și confirmată de medic prin teste specifice.

Își datorează numele medicului suedez Henrik Samuel Conrad Sjögren (1899-1986) care în 1930 a întâlnit o pacientă cu artrită, xeroftalmie și xerostomie severă. Introduce termenul de keratoconjunctivitis sicca pentru afectarea oculară secundară disfuncției lacrimale și, consultându-se cu alți oftalmologi, constată că acest aspect nu mai fusese descris. Este motivul pentru care hotărăște să caute și alte cazuri, mai identifică încă 19 pacienți pe care-i descrie în teza sa de doctorat susținută în 1933. Paradoxul face ca la acel moment lucrarea sa să fie privită cu mare neîncredere de comisia doctorală care decide să nu-i acorde titlul de doctor. Dezamăgit, părăsește Stockholmul și se mută la prima clinică de oftalmologie deschisă în Suedia la Jönköping. În 1943 oftalmologul australian Bruce Hamilton îi traduce teza în limba engleză, fapt care atrage după sine o vizibilitate crescută și recunoașterea internațională a doctorului Sjögren1,2. În 1957 devine profesor asociat la Universitatea din Gothenburg și în 1965 guvernul suedez îi conferă titlul de profesor. Trebuie menționat totuși faptul că Sjögren nu a fost singurul care a descris pacienți ce pot fi încadrați în acest diagnostic, raportări de cazuri similare au fost făcute și de către Leber, Hutchinson, Hadden sau Goujerot.
Și pentru că am început articolul cu câteva date istorice, originea numelui trebuie spus că în ultimii ani se discută din ce în ce mai mult de înlocuirea termenului de „sindrom Sjögren” cu cel de „boală Sjögren”. De altfel, acest aspect a fost unul dintre primele menționate anul acesta în deschiderea International Symposium for Sjögren’s Disease ținut în aprilie la Egmond aan Zee în Olanda. Motivul din spatele acestei schimbări este faptul că din punct de vedere medical sindromul se referă la o asociere de simptome și nu desemnează neapărat o afecțiune distinctă3.
În cursul evoluţiei poate evolua singur dar și, așa cum se întâmplă și în cazul altor boli autoimune, asociat cu unele dintre ele. Cel mai frecvent îl întâlnim alături de suferințe înrudite cum ar fi poliartrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, scleroza sistemică, boala mixtă de țesut conjunctiv dar și de boli non-reumatologice ca tiroidita autoimună sau colangita biliară primitivă. Asocierea cu o altă boală autoimună implică adăugarea termenului de Sjögren secundar. Și aici există o tendință de schimbare a terminologiei în sensul utilizării formulării de „asociat cu” în loc de „secundar” atunci când exocrinopatia autoimună coincide cu o altă boală4 dintre cele menționate.
La momentul actual se consideră că boala Sjögren este semnificativ mai frecventă decât se credea, păstrându-se însă tendința de a fi subdiagnosticată, probabil și datorită faptului că manifestările clinice de tip sicca (xerostomia și xeroftalmia) sunt uneori mai greu conștientizate de către pacient ca fiind patologice. Incidența anuală variază între 2-11 cazuri la 100.000 de locuitori iar prevalența între 0,01-0,09%4,5 cu mențiunea că multe țări, printre care și România, nu au date epidemiologice exacte6. Populația țintă este cea de peste 50 de ani cu un raport femei/bărbați de 9:1.
Deși marea majoritate a glandelor exocrine sunt afectate, aspectele clinice principale sunt consecința scăderii secreției lacrimale asociată cu senzație de jenă, de „nisip în ochi” și a celor salivare cu gură uscată, dificultăți în alimentare, tumefacții parotidiene recurente și creșterea riscului de apariție a cariilor dentare. Aproximativ jumătate dintre pacienți pot prezenta manifestări extraglandulare. Clasic erau menționate afectarea sistemică, articulară, cutanată, renală și vasculitică. Din ce în ce mai multe date atrag atenția asupra cazurilor frecvente de afectare pulmonară sau neurologică. Boala pulmonară chistică poate fi întâlnită până la 46% dintre pacienți7,8 în timp ce între 10-20% pot avea afectare de tip interstițial ce include pneumonita interstițială nespecifică (NSIP), uzuală (UIP) sau pneumonita interstițială limfocitară (LIP)8. Frecvența crescută a manifestărilor pulmonare precum și potențialul lor crescut de morbiditate a făcut ca recent prestigioasa revistă Chest, jurnalul celor de la The American College of Chest Physicians să publice un ghid de consens legat de evaluarea și managementul afectării din Sjögren8. Remarcăm faptul că acest ghid sugerează screeningul tuturor pacienților pentru o eventuală afectare a tractului respirator. Între 10 și 15% dintre pacienți pot avea neuropatie periferică, cel mai frecvent neuropatie pură senzorială sau senzorial-motorie ce poate preceda scăderea secreției glandulare9. Mortalitatea asociată Sjögrenului necomplicat nu pare a fi semnificativ mai mare decât cea a populației generale, dar asocierea de manifestări extraglandulare și mai ales a limfomului pare să o influențeze în mod negativ5,9.
O caracteristică importantă, care de altfel se întâlnește și la alte boli autoimune dar nu atât de frecvent, este posibilitatea de transformare în limfom malign non-hodgkinian cu un risc estimat de-a lungul vieții între 5 și 10%10. Timpul mediu de apariție este de aproximativ 7,5 ani iar localizarea preferențială este în ariile extraganglionare (glande exocrine, stomac, plămâni), fapt ce-l face destul de greu de diagnosticat. Până în acest moment au fost identificați și câțiva factori predictivi pentru dezvoltare dintre care reținem mai ales manifestările vasculitice, hipocomplementemia și crioglobulinemia.
De cele mai multe ori stabilirea diagnosticului de certitudine pune probleme care nu pot fi rezolvate decât prin explorări minuţioase şi foarte frecvent prin examinarea histologică a glandelor exocrine. Astfel, biopsia de glandă salivară minoră/accesorie cu identificarea sialadenitei focale limfocitare își păstrează încă importanța diagnostică dar și prognostică11 în ciuda faptului că explorarea imagistică, în special de tipul ultrasonografiei, este din ce în ce mai frecvent utilizată și standardizată. Identificarea pozitivității autoanticorpilor de tipul anti Ro sau anti La crește acuratețea diagnostică. În anul 2016, the American College of Rheumatology (ACR) și European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) au elaborat un set de criterii de clasificare12 bazate pe un sistem de scorificare care ia în calcul diverse modalități de evaluare a glandelor exocrine, aspectul histologic și pozitivitatea anticorpilor anti Ro/SS-A. Aceste criterii se aplică subiecților care au cel puțin un semn/simptom de afectare oculare sau salivară. Totuși, în ciuda aspectelor menționate, diagnosticul este de foarte multe ori destul de dificil, atât datorită faptului că există multe alte situații care pot asocia simptomatologie de tip sicca, că pozitivitatea anticorpilor anti Ro și La poate fi întâlnită și în alte boli de țesut conjunctiv (lupus, boală mixtă etc.) sau a interpretării dificile a specimenelor histologice.
Nu în ultimul rând, dacă trebuie să discutăm despre nevoi neîndeplinite, probabil că cea mai mare este legată de opțiunile de tratament. Până în acest moment afectarea glandulară nu beneficiază decât de tratament simptomatic în timp ce tratamentul imunosupresor este rezervat doar afectărilor extraglandulare, dar fără ca eficacitatea vreunui produs sintetic sau biologic să fi dus la aprobarea în urma studiilor clinice.

Bibliografie:

1. JMS Pearce, Henrik Sjögren and his syndrome – Hektoen International (hekint.org) 2018.
2. Sjögren H. Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis sicca. Acta Ophthalomol 1933; 11(suppl II):1.
3. Baer, A.N. and Hammitt, K.M. (2021), Sjögren’s Disease, Not Syndrome. Arthritis Rheumatol, 73: 1347-1348. https://doi.org/10.1002/art.41676
4. Diagnosis and classification of Sjögren’s disease – UpToDate accesat septembrie 2024.
5. Carsons SE, Patel BC. Sjogren Syndrome. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431049/
6. Beydon M, et al, Epidemiology of Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2024 Mar;20(3):158-169. doi: 10.1038/s41584-023-01057-6. Epub 2023 Dec 18. PMID: 38110617.
7. Martínez-Balzano CD, Touray S, Kopec S. Cystic Lung Disease Among Patients With Sjögren Syndrome: Frequency, Natural History, and Associated Risk Factors. Chest 2016; 150:631.
8. Lee AS, Scofield RH, Hammitt KM, et al. Consensus Guidelines for Evaluation and Management of Pulmonary Disease in Sjögren’s. Chest 2021; 159:683.
9. Carvajal Alegria G, et al. Epidemiology of neurological manifestations in Sjögren’s syndrome: data from the French ASSESS Cohort. RMD Open. 2016 Apr 20;2(1):e000179. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000179. PMID: 27110384; PMCID: PMC4838763.
10. Nishishinya MB, et al. Identification of lymphoma predictors in patients with primary Sjögren’s syndrome: a systematic literature review and meta-analysis. Rheumatol Int 2015; 35:17.
11. Kim J, Sun D, Ozl R, et al. A validated method of labial minor salivary gland biopsy for the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Laryngoscope 2016; 126:2041.
12. Shiboski et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis 2017; 76:9.