Bolile metabolice osoase ereditare

Bolile metabolice osoase ereditare sunt un grup de afecțiuni genetice rare, caracterizate de deficiențe ale structurii si rezistenței osoase, cu sau fără niveluri anormale ale calciului, fosfatului, metaboliților vitaminei D sau ale altor markeri. Acest grup de patologii sunt cauzate de perturbări ale căilor de semnalizare sau de dezechilibre hormonale care conduc la activitate de remodelare osoasă deficitară și includ bolile osoase sclerozante, deficiențele de mineralizare osoasă, respectiv bolile matricei osoase și ale formării cartilajelor (Charoenngam et al. Genes 2022;13:1880).

Între bolile sclerozante se numără osteopetroza, ce poate fi cauzată de anomalii ale oricăreia dintre genele LRP5, CLCN7, TCIRG1, OSTM1, SNX10, PLEKHM1, TNFSF11, TNFRSF11A, IKBKG sau CAI1; afectarea extraosoasă poate fi semnificativă: disfuncția genei CAI1 conduce la osteopetroză autozomal recesivă însoțită de acidoză tubulară renală, întârziere în dezvoltare, insuficiență medulară. Pe de altă parte, mutațiile TGFB1 conduc la displazie diafizeală progresivă (boala Engelmann), iar cele ale MAP2K1 și ale altor gene din calea de semnalizare KRAS – la meloreostoză. Pe de altă parte, boala Paget, fie în forma sa juvenilă, fie in cea a adultului, poate fi consecința funcționării defectuoase a oricăreia dintre genele TNFRSF11A, TNFRSF11B sau SQSTM1. În aceeași categorie, boala Paget, boala Pyle, hiperostoza corticalis generalizată, sclerosteostoza, picnodisostoza, osteopatia striata, osteopoikiloza sunt afecțiuni monogenice cauzate de variante patogene în SFRP4, SOST, CTKS, WTX ori LEMD3, pe când masa osoasă crescută este asociată mutațiilor genelor LRP5 şi LRP6,
În categoria bolilor de demineralizare este inclusă hipofosfatazia, in cele cinci forme ale sale (infantilă, perinatală, a copilăriei, a adultului și odontohipofosfatazie), consecințe ale anomaliilor genei ALPL. Severitatea tabloului clinic este cu atât mai mare cu cât debutul este mai timpuriu, putând include deformare scheletală (inclusiv craniană) severă, fracturi datorate fragilității oaselor, traheomalacie, epilepsie dependentă de piridoxină, insuficiență cardiopulmonară, hemoragie intracraniană și anemie mieloftizică. Formele pediatrice pot fi dificil de diagnosticat, întrucât manifestările clinice sunt similare cu cele ale altor boli ale metabolismului osos, iar nivelurile de referință ale ALP seric nu sunt întotdeauna precizate pentru copii. Rahitismul hipofosfatemic este un spectru de boli caracterizate de mineralizarea defectivă a oaselor, secundar hipofostatemiei cauzate de niveluri circulante crescute de FGF23, un hormon secretat de osteocite. De asemenea, această afecțiune poate fi și consecința mutațiilor genei PHEX de pe cromozomul X, care codifică o endopeptidază implicată în catabolismul hormonului FGF23. Alte forme mai rare se datorează mutațiilor genelor DMP1 și ENPP1, ambele reglatoare ale nivelelor circulante ale FGF23. Rahitismul dependent de vitamina D este, în fapt, cauzat cel mai adesea de reducerea calciului ionic seric, consecință a unei absorbții intestinale reduse, care conduce la o creștere compensatorie a expresiei și secreției de parathormon, respectiv la fosfaturie. Tipul I al acestui rahitism cunoscut și sub numele de rahitism cu pseudodeficiență de vitamina D este produs de mutațiile genei CYP27B1, iar tipul II, sau rahitismul ereditar rezistent la vitamina D – de cele ale genei VDR. Tipul III, recent descris, este consecința alterării catabolismului vitaminei D ca urmare a disfuncției genei CYP3A4.
Din de-a treia categorie, bolile matricei osoase și ale formării cartilajelor, fac parte patologiile asociate disfuncțiilor genei FGFR3: acondroplazia, hipocondroplazia și displazia tanatoforică, ca și exostozele multiple (osteocondromatoza), consecință a mutațiilor din genele EXT1 și EXT2. Osteoartropatia hipertrofică idiopatică sau sindromul Tourain-Solente-Gole este altă o boală genetică din acest grup, ce afectează predominant bărbații, cu afectare atât osoasă, cât și cutanată; determinismul său genetic este încă incomplet înțeles, însâ este considerată a fi cauzată de mutațiile genelor HGPD și SLCO2A1, ceea ce ar conduce la niveluri crescute de prostaglandină E2 și, subsecvent, la remodelare tisulară, stimulare vasculară, finalmente la anomalii scheletale şi epidermale. Sindromul osteoporoză-pseudogliom este o boală autozomal recesivă rară caracterizată de osteoporoză severă și orbire cu debut în copilăria mică; în acest caz, mutațiile cu pierdere de funcție ale genei LRP5 conduc la apariția de formațiuni similare glioamelor (pseudoglioame) și la tulburarea metabolismului osos. Anomaliile genelor COL1A1 şi COL1A2 conduc la osteogenesis imperfecta, afecțiune cu multiple subtipuri. Sindromul Ehlers-Danlos este, de asemenea, un spectru de 13 afecțiuni ale colagenului și elastinei, cauzat de mutații în diferite gene, pe când sindroamele Marfan şi Loeys-Dietz sunt consecința anomaliilor genelor FBN1, TGFBR2 și, respectiv, TGFBR1/2, SMAD3, TGFB2/3.
Bolile osoase metabolice includ și afecțiuni genetice al căror mecanism sau cauze nu au fost elucidate deocamdată, precum osteomalacia axială, boală întâlnită predominant la vârste adulte, la bărbați. Până în prezent, 78 de gene au fost găsite a contribui la patogeneza acestor afecțiuni.
În algoritmul de diagnosticare a acestor patologii, testarea și consilierea genetică oferă informații suplimentare importante, ce ajută pacientul și familia acestuia să înțeleagă prognosticul afecțiunii, riscurile pentru rudele directe și opțiunile reproductive pe care le au. Secvențierea țintită pe panel de gene este testul de elecție in cazul acestui acestui grup heterogen de boli genetice.