Ce ar trebui să știm despre farmacovigilență – o știință care impune implicare!

Farmacovigilenţa (FV) este un domeniu extrem de dinamic şi interactiv, dezvoltat de-a lungul timpului ca o necesitate pentru protecţia pacientului. FV reprezintă știința și activitățile desfășurate referitoare la depistarea, evaluarea, înțelegerea și prevenirea apariției de efecte adverse sau a oricăror altor probleme privind medicamentele. FV studiază siguranţa medicamentelor în condiţiile practice de utilizare în marile comunităţi. Necesitatea perfecţionării sistemului de FV a fost frecvent reiterată, în special în legătură cu situaţii intens mediatizate. Este o știință care răspunde unei nevoi sociale reale, pentru care este imperios necesară o angajare voluntară a profesioniştilor din domeniul sănătăţii (medici, farmacişti, asistenți medicali) şi a pacienților. Altfel spus, FV este o încercare conştientă şi organizată de evitare a repetării istoriei, fie ea a unui grup de pacienţi sau a unui singur pacient.

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a introdus în 1968 noțiunea de FV, ca răspuns la dezastrul thalidomidei (pusă pe piață prima oară în RFG în 1957 și care s-a soldat cu 10000 cazuri de focomelie). Se impunea schimbarea radicală a legislației, respectiv introducerea testelor obligatorii de teratogenie şi a multor informații pentru obținerea unei autorizații de punere pe piață (APP). Astfel, anul 1968 a însemnat lansarea de către OMS a Programului pentru Monitorizarea Internațională a Medicamentelor.

FV are un istoric de referinţă în România(1). Este important să amintim:

• 1973: Se pun bazele Reţelei Naţionale de Farmacovigilenţă (Centre de Referinţă la nivelul spitalelor universitare şi Nuclee de Farmacovigilenţă la nivelul celorlalte spitale din ţară). Coordonarea Reţelei devine atribuția fostului Institut pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice (ICSMCF), transformat ulterior în Agenția Națională a Medicamentului (ANM, azi Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România – ANMDMR). ICSMCF, prin structura de profil, devine Centrul Naţional de Farmacovigilenţă (CNV);
• 1976: România devine membră a Centrului de Monitorizare a Medicamentului din cadrul OMS (cu sediul la Geneva), transformat în 1978 în Centrul Colaborativ al OMS pentru Monitorizarea Internaţională a Medicamentului cu sediul la Uppsala, Suedia;
• În anii `70, CNV a publicat revista ,,Farmacovigilenţa” distribuită gratuit către medici şi farmacişti;
  După 1990, raportarea reacțiilor adverse (RA) se reduce drastic, ca urmare a încetării activităţii Reţelei şi a publicării revistei;
• După 1999, odată cu crearea ANM, activitățile de FV se desfășoară pe baza principiilor aplicate în UE, prin transpunerea unor reglementări şi ghiduri europene, adoptate prin Hotărâri ale Consiliului Științific (HCS) al ANM.
• 2007 marchează o nouă evoluție în domeniul FV, ilustrată prin:
  > Legea 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății și adoptarea de noi HCS al ANM pun FV pe baze legislative europene prin evaluarea:
• RA şi transmiterea în baza de date EudraVigilance;
• Rapoartelor Periodice Actualizate referitoare la Siguranţă (RPAS);
• Sistemelor de FV ale deținătorilor de autorizații de punere pe piață (DAPP);
• Planurilor de Management al Riscului ale DAPP.
  > armonizarea Rezumatelor Caracteristicilor Produsului (RCP) și prospectelor medicamentelor prin implementarea Deciziilor Comisiei Europene (CE)
  > aprobarea și transmiterea de Comunicări directe către profesioniştii din domeniul sănătăţii, care constau în informări ale Agenției Europene a Medicamentului (EMA) referitoare la siguranță, către:
• Ministerul Sănătății – Direcția Farmaceutică și Dispozitive Medicale
• Casa Națională de Asigurări de Sănătate
• Colegiul Medicilor din România (CMR), care le publică pe site: https://www.cmr.ro/anmdmr
• Colegiul Farmaciștilor din România (CFR), care le publică pe site: https://www.colegfarm.ro/comunicari-directe/pagina-1

Noua abordare în domeniul FV este adusă de Directiva 2010/84/UE şi Regulamentul (UE) nr. 1235/2010, în vigoare la nivel european începând cu luna iulie 2012, cu scopul principal de reducere a numărului de RA în UE prin prevenirea apariţiei acestora(2).
Elemente noi şi importante ale noii legislaţii:

• permite raportarea de RA suspectate la medicamente şi de către ,,consumer-consumator”: pacienţi/aparţinători/reprezentanţi legali (inclusiv jurişti, vecini);
• s-au dezvoltat formulare speciale de raportare, atât în format letric cât şi electronic (la sfârşitul anului 2016, disponibile pe website-ul ANMDMR: https://www.anm.ro/medicamente-de-uz-uman/farmacovigilenta/raporteaza-o-reactie-adversa/(3)
• permite raportarea RA şi de către alte categorii de profesionişti decât medici: farmacişti, asistenţi, moaşe, medici legişti.

După colectarea, evaluarea și validarea RA primite de direcția de profil a ANMDMR, informaţiile sunt transmise în baza de date europeană EudraVigilance(4), gestionată de EMA. RA semnalate pe teritoriul tuturor statelor membre (SM) ale Uniunii Europene (UE), de medici, farmaciști, asistenți, moașe, pacienţi şi DAPP, inclusiv cele din studiile clinice şi literatura de specialitate, sunt colectate în EudraVigilance, o adevărată uzină de procesare a RA. EudraVigilance facilitează monitorizarea profilului de siguranţă al medicamentelor, asigurând o detectare timpurie a potenţialelor probleme de siguranţă.
De subliniat și supravegherea siguranţei vaccinurilor, care în România este asigurată prin colaborarea ANMDMR cu Centrul Naţional pentru Supraveghere şi Control al Bolilor Transmisibile (CNSCBT) din cadrul Institutului Național de Sănătate Publică (INSP), care colectează RA post-vaccinale indezirabile (RAPI) și se informează reciproc(5).
Din analiza rapoartelor de activitate ale ANMDMR rezultă că raportarea RA are un trend ascendent(6): 2004-280; 2008-400; 2009-525; 2011- 1015; 2012- 1271; 2015-2400 (RAPI 156); 2016-4928 (RAPI 102); 2017-5235 (RAPI 296); 2019-5900 (RAPI 21); 2021-21941 (RAPI 18119).

Raportări medici/farmaciști/pacienți:

• 2015-335 medici/13 farmaciști/11pacienți
• 2016-394 medici/17 farmaciști/26 pacienți
• 2017-564 medici/33 farmaciști/152 pacienți

De remarcat că în 2021 numărul farmaciștilor care au raportat RA a crescut la 145!
În 2023, până în aprilie, 73 farmaciști au raportat RA.
Sunt cifre care demonstrează un nivel superior de conștientizare a importanței raportării RA suspectate la medicamente atât de către profesioniștii din sănătate, cât și de celelalte categorii de utilizatori, cărora noua abordare a FV de către legislația UE le-a acordat acest drept. În acest context, trebuie menționat că medicilor și farmaciștilor li se adresează un apel continuu la raportarea RA spontane suspectate, atât prin intermediul comunicărilor directe către profesioniştii din domeniul sănătăţii cât şi al simpozioanelor, conferinţelor şi congreselor naţionale. De asemenea, este de remarcat și faptul că demersul Agenţiei, în colaborare cu Colegiul Medicilor din România, de stimulare a raportării RA prin acordarea de credite de Educaţie Medicală Continuă (EMC) a fost inițiat şi în relația cu Colegiul Farmaciştilor din România după intrarea în vigoare a OUG 35/iulie 2012, de transpunere a modificărilor legislative europene referitoare la FV, acordându-se credite de Educaţie Farmaceutică Continuă (EFC) și farmaciştilor raportori(7).
Totodată, pacientul/utilizatorul de medicamente este informat prin fiecare prospect, cu privire la modul în care poate raporta o RA, fiind atenționat asupra importanței acestei acțiuni:
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Trebuie precizat că Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) al EMA- (Comitetul pentru evaluarea riscului în materie de farmacovigilență), înființat în 2012, este responsabil pentru evaluarea și monitorizarea siguranței medicamentelor, având ca membri reprezentanți ai tuturor agențiilor medicamentului din SM ale UE, care se reunesc în ședințe lunare(8).

Rolul PRAC:

• detectarea, evaluarea, minimizarea și comunicarea riscului RA în raport cu beneficiul terapeutic;
• design și evaluare studii de siguranță post-autorizare;
• audit de FV;
• asigură recomandări la problemele de FV și sistemul de management al riscului (SMR).

Recomandarea PRAC include una sau o combinație de concluzii:

• Nu este necesară o altă evaluare sau acțiune în prezent;
• Sunt necesare informații suplimentare, care includ:

1. Monitorizarea de noi informații când devin disponibile;
2. Analiza suplimentară a EudraVigilance sau a altor surse;
3. Date suplimentare de la DAPP în următorul RPAS (periodic safety update report -PSUR) sau să trimită un RPAS imediat(9);
4. DAPP să efectueze un studiu de siguranță post-autorizare;
5. Se impune o acțiune de reglementare, cum ar fi:
6. Actualizarea informațiilor despre medicament (a RCP și prospect și/sau a Planului de management al riscului-PMR prin variație la APP);
7. procedură de arbitraj (referral procedure)(10);
8. Restricții urgente de siguranță (urgent safety restrictions)(11).

Procedura de arbitraj (referral) este utilizată pentru evaluarea problemelor de siguranță sau a raportului beneficiu/risc pentru un medicament/clasă de medicamente.

• În referral, EMA trebuie să efectueze o evaluare științifică în numele UE;
• EMA emite o recomandare pentru o poziție armonizată a UE;
• Referral se inițiază când există temeri privind siguranța sau dezacord între SM privind utilizarea unui medicament;
• Referral de siguranță este evaluat de PRAC, apoi recomandarea PRAC este trimisă către:

1. CHMP – Comitetul pentru medicamente de uz uman al EMA (pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizată de autorizare – PC) sau către
2. CMDh – Grupul de coordonare a procedurilor de recunoaștere mutuală -MRP și descentralizate – DCP (în cazul medicamentelor autorizate prin procedurile naționale de autorizare);

• Celelalte tipuri de referral sunt evaluate numai de CHMP;
• Declanșarea referral la inițiativa: CE sau SM sau DAPP;
• După finalizarea majorității procedurilor de arbitraj, CE emite DECIZII obligatoriu de implementat de toate SM, în baza recomandării EMA;
• Tipuri de referral, în funcție de diferite articole ale Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar în domeniul medicamentului de uz uman:

1. Referral pe art 107i – SM sau CE consider că este necesară o acțiune urgentă din cauza unei probleme de siguranță, cu luarea în considerare a:

• suspendării sau anulării APP sau
• interzicerii distribuției sau modificări majore ale APP (eliminare indicații, reducerea dozei recomandate sau noi contraindicații). Procedura este aplicabilă și în cazul unei probleme de siguranță pentru o clasă de medicamente.

1. Referral pe art. 20 – pentru medicamentele care au fost autorizate prin PC în cazul problemelor de calitate, siguranță sau eficacitate;
2. Referral pe art. 31 – este implicat interesul Uniunii, ca urmare a temerilor legate de calitatea, siguranța sau eficacitatea unui medicament sau a unei clase de medicamente.

Recomandarea PRAC cu privire la problema de siguranță menționată la art. 31 include oricare dintre următoarele sau o combinație a acestora:

1. APP trebuie menținută sau modificată. În cazul în care recomandarea se referă la modificarea APP, inclusiv modificări ale informațiilor din RCP, etichetare și/sau prospect, recomandarea va include formularea sugerată pentru aceste modificări.
2. APP trebuie să facă obiectul anumitor condiții.
   Condițiile pot include, dar nu se limitează la, solicitarea adresată deținătorului (deținătorilor) de APP de a efectua un studiu de siguranță post-autorizare și/sau să implementeze măsuri suplimentare de minimizare a riscurilor.
3. APP trebuie să fie suspendată sau anulată.

• Referral pe probleme legate de medicamentele pediatrice pe art. 29 – declanșat de un DAPP când solicită o nouă indicație, o nouă formă farmaceutică sau o nouă cale de administrare pentru utilizare la copii, pentru un produs autorizat în temeiul Directivei 2001/83/CE.
• Referral pe art. 13 – declanșat pentru un medicament care a fost autorizat prin MRP sau DCP atunci când există un dezacord între SM privind o modificare a APP, pe motivul unui potențial risc grav pentru sănătatea publică.
• Referral pe art. 29 alin (4) – declanșat atunci când există un dezacord între SM referitor la evaluarea unei cereri de APP în cadrul unei MRP sau DCP, pe motivul unui potențial risc grav pentru sănătatea publică.
• Referral pe art. 30 – declanșat atunci când SM au adoptat decizii diferite de-a lungul anilor pentru unele medicamente (de exemplu, diferite indicații, contraindicații sau doze) și este necesar să se armonizeze în întreaga UE.

Monitorizarea suplimentară(12) (13)
În UE, medicamentele care sunt monitorizate în mod deosebit de către autoritățile naționale competente (ANC) sunt etichetate cu un triunghi negru inversat (▼) în RCP/Prospect (Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare).
Scopul urmărit constă în îmbunătățirea raportării RA suspectate pentru medicamentele pentru care baza de dovezi clinice este mai puțin dezvoltată.
Conceptul a fost introdus în legislația UE în 2010, intrând în vigoare în iulie 2012. Triunghiul negru a început să apară în prospectele medicamentelor în cauză din toamna anului 2013.

• Statutul de monitorizare suplimentară este întotdeauna aplicat unui medicament în următoarele cazuri:
  conține o nouă substanță activă autorizată în UE după 1 ianuarie 2011;
• este un medicament biologic, cum ar fi un vaccin sau un medicament derivat din plasmă (sânge), autorizat în UE după 1 ianuarie 2011;
• a primit o aprobare condiționată (DAPP trebuie să furnizeze mai multe date despre acesta: referitor la utilizarea pe termen lung sau despre o RA rară observată în timpul studiilor clinice);
• este autorizat cu obligaţii specifice privind înregistrarea RA suspectate;
• pe baza opiniei PRAC, acest statut se poate aplica și altor medicamente.

Lista actualizată (revizuită lunar de PRAC) este postată pe site-ul EMA și pe paginile web ale ANC (14) (15).

• Un medicament poate fi inclus pe această listă atunci când este aprobat pentru prima dată sau în orice moment pe parcursul ciclului său de viață.
• Un medicament rămâne sub monitorizare suplimentară timp de cinci ani sau până când PRAC decide să-l elimine din listă.

Ghiduri de bună practică de FV (GVP)
GVP reprezintă un set de măsuri elaborate pentru a facilita activitățile de FV în UE. Sunt module pentru activitățile specifice: Dosar standard al sistemului de FV, Sistem de management al riscului; Măsuri de reducere la minimum a riscului; Sistemele de FV și sistemele lor de calitate; Comunicarea pe probleme de siguranță etc.
GVP se aplică DAPP, EMA și ANC.
GVP sunt disponibile pentru consultare în limba engleză pe website-ul EMA(16).
De asemenea, versiunea în limba română a unor GVP a fost aprobată prin HCS al ANM(17).

Comunicarea pe probleme de Siguranță
Legislația UE de profil acordă EMA rol central în coordonarea anunțurilor privind siguranța medicamentelor în întreaga UE, inclusiv a medicamentelor autorizate la nivel național. Se asigură astfel recomandări privind siguranța cu privire la medicamentele care sunt disponibile în mai mult de un stat membru.
Demn de precizat este faptul că toate comunicatele EMA pe probleme de siguranță sunt traduse în limba română și postate pe site, atât de ANMDMR, cât și de CFR (18) (19).
În CONCLUZIE, farmacovigilenţa reprezintă o activitate definitorie în cadrul autorizării de punere pe piaţă a medicamentului de uz uman, monitorizarea siguranței unui medicament post-autorizare constituind piatra de temelie a farmacovigilenței.
Putem conștientiza importanța acestei științe numai încercând să răspundem la întrebarea: De ce avem nevoie de farmacovigilență?
În mod evident, autoritățile de reglementare și control în domeniul medicamentului trebuie să găsească un echilibru între punerea la dispoziție cât mai repede posibil a unor medicamente noi care să trateze diferite alte afecțiuni ale pacienților și timpul necesar pentru a dispune de suficiente informații despre calitatea, siguranța și eficacitatea acestora.
Or, deși includerea și urmărirea pacienților înrolați în studiile clinice sunt strict reglementate, profilul de siguranță al unui medicament nu poate fi complet numai pe baza datelor obținute în cadrul studiilor clinice. Lansarea medicamentului în circuitul terapeutic crează posibilitatea apariției mai multor reacții adverse ca urmare a complexității situațiilor din viața reală, determinată de: diferite interacțiuni medicamentoase în cazul polimedicației la pacienți cu mai multe afecțiuni, apariția de reacții adverse rare, utilizarea pe termen lung, administrarea la alte categorii de vârstă, etc.
Continuarea colectării de informații privind eficacitatea și siguranța unui medicament reprezintă unica posibilitate a autorităților de profil de a proteja sănătatea publică. Este de aceea esențial ca fiecare dintre noi – profesionist în domeniu sau pacient – să contribuie la această acțiune, conștientizând că raportarea reacțiilor adverse suspectate permite evaluarea și validarea acestora de către experți, cu scopul reevaluării, respectiv completării profilului de siguranță al medicamentelor!

Bibliografie:

1. https://www.anm.ro/_/RAPORT%20ACTIVITATE/Raport_ANMDM_2010.pdf
2. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/pharmacovigilance-overview
3. https://www.anm.ro/medicamente-de-uz-uman/farmacovigilenta/raporteaza-o-reactie-adversa/
4. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/pharmacovigilance/eudravigilance
5. https://www.anm.ro/_/RAPORT%20ACTIVITATE/Raport%20ANMDM%202014%20dupa%20CA.pdf
6. https://www.anm.ro/agentie/rapoarte-de-activitate/
7. https://www.anm.ro/_/RAPORT%20ACTIVITATE/Raport_ANMDM_2012.pdf
8. https://www.ema.europa.eu/en/committees/pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac
9. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/periodic-safety-update-reports-psurs
10. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral- procedures-human-medicines
11. https://www.ema.europa.eu/en/glossary/urgent-safety-restriction
12. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/medicines-under-additional-monitoring
13. https://www.anm.ro/_/Medicamente%20supuse%20unei%20monitorizari%20suplimentare.pdf
14. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/medicines-under-additional-monitoring/list-medicines-under-additional-monitoring
15. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000366.jsp&mid=WC0b01ac058067c852
16. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-practices
17. https://www.anm.ro/medicamente-de-uz-uman/farmacovigilenta/legislatie-specifica-pentru-farmacovigilenta/
18. https://www.anm.ro/agentie/comunicate-de-presa/
19. https://www.colegfarm.ro/