Prof. Dr. Ion FulgaAuthor
Mucoasa vaginală este în mod fiziologic populată de lactobacili cum ar fi, Lactobacillus crispatus, care, prin producerea acidului lactic care menține un pH acid și prin producerea a o serie de substanțe antibacteriene, protejează mucoasa vaginală de infecția cu germeni patogeni.
Medic primar de medicină internă și farmacologie clinică, doctor în științe medicale specialitatea farmacologie, profesor universitar de farmacologie, conducător de doctorat în farmacologie, șeful Disciplinei de Farmacologie și Farmacoterapie, Director al Departamentului de Științe Funcționale al Facultății de Medicină, membru al Consiliului Facultății de Medicină, membru al Senatului U. M. F. Carol Davila, fost primul președinte al Consiliului de Studii Doctorale al Universității, fost prorector al Universității, primul președinte al Agenției Naționale a Medicamentului, fost director general al Direcției Generale Farmaceutice din Ministerul Sănătății, fost membru în Delegația sectorială de negociere a României cu UE în probleme de calitate, eficacitate și siguranță a medicamentelor.
Farmacist Ovidiu Răbâncă: Domnule profesor Ion Fulga, vă rugăm să ne vorbiți despre tratamentul infecțiilor vaginale cu produse pe bază de bistmut.
Mucoasa vaginală este în mod fiziologic populată de lactobacilli cum ar fi, Lactobacillus crispatus, care, prin producerea acidului lactic care menține un pH acid și prin producerea a o serie de substanțe abtibacteriene, protejează mucoasa vaginală de infecția cu germeni patogeni. (Boskey ER, Cone RA, Whaley KJ, Moench TR. Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source. Hum Reprod 2001; 16:1809–13. [PubMed] [Google Scholar], Aroutcheva A, Gariti D, Simon M et al.. Defense factors of vaginallactobacilli. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:375–9. [PubMed] [Google Scholar]).
În cazul contaminării cu unii microbi anaerobi condiționat patogeni, cum ar fi Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Megasphaera, Sneathia, sau Clostridii, aceștia cresc pH-ul vaginal peste 4,5, lactobacilii nu se mai pot dezvolta și dispare capacitatea mucoasei vaginale de a se apăra înpotriva microbilor patogeni. (Fredricks DN, Fiedler TL, Marrazzo JM. Molecular identification of bacteria associated with bacterial vaginosis. N Engl J Med 2005; 353:1899–11).
[PubMed] [Google Scholar]). La acestea se pare că are o contribuție și apariția unui biofilm multimicrobian dominat de G. vaginalis și A. vaginae care au aderență de mucoada vaginală. (Swidsinski A, Doerffel Y, Loening-Baucke V et al.. Gardnerella biofilm involves females and males and is transmitted sexually. Gynecol Obstet Invest 2010; 70:256–63. [PubMed] [Google Scholar], Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V et al.. Adherent biofilms in bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 2005; 106:1013–23. [PubMed] [Google Scholar]/).
În toate aceste condiții, vaginitele infecțioase apar ca fiind boli greu de tratat, cu frecvente recurențe, deoarece, în fond, este vorba de tratamentul unor infecții la nivelul unei mucosae cu capacitate scăzută de apărare. (Catriona S. Bradshaw1,2,a and Jack D. Sobel Current Treatment of Bacterial Vaginosis— Limitations and Need for Innovation. J Infect Dis. 2016 Aug 15; 214(Suppl 1): S14–S20. Published online 2016 Jul 19. doi: 10.1093/infdis/jiw159).
În principiu, este nevoie de medicamente antimicrobiene cu spectru larg și care să nu dezvolte rezistență microbiană. Unele din cele mai utilizate astfel de medicamente sunt preparatele pe bază de bismut.
Bismutul este utilizat în medicină încă din 1875 și este și astăzi considerat un antimicrobian cu spectru larg și ieftin (Bismuth nanoparticles: antimicrobials of broad-spectrum, low cost and safety in NANOMEDICINE Editors: Professor Alexander Seifalian University College London, United Kingdom Achala de Mel University College London, United Kingdom Deepak M. Kalaskar University College London, United Kingdom Published in December 2014 by: One Central Press Ltd One Central Park Northampton Road Manchester M40 5BP United Kingdom).
În 1939 se publicau articole științifice privind eficacitatea bismutului în tratamentul bolilor venerice (RCL Batchelor, R Lees – Treatment of Venereal Disease in the Field British Medical Journal, 1939 – ncbi.nlm.nih.gov).
În 1954 se considera eficace în profilaxia infecțiilor vaginale după intervenții chirurgicale ginecologice (Josephine Barnes M.A., D.M., M.R.C.P., F.R.C.S., F.R.C.O.G., Elizabeth N. Brand M.D., D.P.H. PREVENTION OF VAGINITIS AFTER MAJOR GY- NAECOLOGICAL OPERATIONS WITH MEDICATED ETHYL-CELLULOSE JELLIES BJOG First published: April 1954 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1954.tb07475.x).
Bismutul și-a menținut interesul terapeutic până astăzi, unul din cele mai recente articole științifice despre bismut fiind publicat în anul 2022 (N Bacalbasa, I Balescu, C Stoica, L Pop Bismuth subgallate and cervico-vaginal disorders… – Romanian JouRnal of…, 2022 – rjmp.com.ro).
Bismutul este un antimicrobian cu spectru larg. Există articole științifice care arată că bismutul este eficace ca antimicrobian față de Salmonella, Shigella, Campylobacter, dar și rotavirus (N Bacalbasa, I Balescu, C Stoica, L Pop Bismuth subgallate and cervico-vaginal disorders… – Romanian JouRnal of…, 2022 – rjmp.com.ro) precum și Trichomonas (Osvelia E. Rodríguez-Luis1, Rene Hernández-Delga- dillo1, Nayeli Pineda-Aguilar2, Javier Vargas-Villarreal3, Francisco González-Salazar3, Jesús Norberto Garza-González3, Magda Elizabeth Hernández-García3, Shankararaman Chellam4 *, and Claudio Cabral-Romero1 Effect of Bismuth Lipophilic Nanoparticles (BisBAL NPs) on Trichomonas vaginalis Growth, Journal of Nanoscience and Na(notechnology Vol. 16, 1–5, 2016) Gardnerella (Max E. Bertholf, MD, and Mary Jo Stafford, RN Daleville, Virginia Colonization of Candida Albicans in Vagina, Rectum, and Mouth THE JOURNAL OF FAMILY PRACTICE, VOL. 16, NO. 5: 919-924, 1983) sau Candida (Emma Shifrin, Debra Matityahu, Joseph Feldman, Howard Minkoff Determinants of incident vulvovaginal candidiasis in human immunodeficiency virus-positive women Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology Wiley Online Library09 August 2000)..
Bismutul nu este eficace numai în tratamentul infecțiilor vaginale. Există numeroase articole științifice privind eficacitatea bismutului în o serie de scheme terapeutice pentru eradicarea infecției cu Helicobacter pillory la bolnavii cu ulcer gastroduodenal (G Dobrilla, G Di Matteo, M Dodero, A Fratton… – Alimentary…, 1998 – academia.edu Ranitidine bismuth citrate with either clarithromycin 1 g/day or 1.5 g/day is equally effective in the eradication of H. pylori and healing of duodenal ulcer Alimentary…, 1998 – academia.edu DY Graham, GM Lew, HM Malaty, DG Evans Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy Gastroenterology, 1992 – Elsevier . G Dobrilla, G Di Matteo, M Dodero, A Fratton Ranitidine bismuth citrate with either clarithromycin 1 g/day or 1.5 g/day is equally effective in the eradication of H. pylori and healing of duodenal ulcer Alimentary …, 1998 – academia.edu P Carpintero, M Blanco Ranitidine Versus Colloidal Bismuth Subcitrate in Combination with Amoxicillin and Metronidazole for Eradicating Helicobacter pylori in Patients with Duodenal Ulcer Clinical infectious diseases, 1997 – academic.oup.com P, Malfertheiner Compliance, adverse events and antibiotic resistance in Helicobacter pylori treatment Scandinavian Journal of Gastroenterology, 1993 – Taylor & Francis GM Buzás, G Illyés, E Szekely, I Szeles Six regimens for the eradication of Helicobacter pylori (Hp) in duodenal ulcer patients: three consecutive trials (1995–1999) Journal of Physiology-Paris, 2001 – Elsevier A Shiotani, DY Graham Pathogenesis and therapy of gastric and duodenal ulcer disease Medical Clinics, 2002 – medical.theclinics.com).
Există date științifice care subliniază eficacitatea bismutului în diareea călătorilor (TP SakmarThe traveler’s medical kit – Infect Dis Clin North Am, 1992 – researchgate.net HL DuPont, CD Ericss Prevention and treatment of traveler’s diarrhea New England Journal of Medicine, 1993 – Mass Medical Soc CD Ericsson Chemoprophylaxis for Travelers’ Diarrhea: Con – Journal of Travel Medicine, 1994 – academic.oup.com S Nakajima, DY ).
Pe lângă proprietățile antiinfecțioase, bismutului i se atribuie în literatura științifică și alte efecte favorabile cum ar fi favorizarea formării cheagului de fibrină (Thorisdottir H, Ratnoff OD, Maniglia AJ. Activation of Hageman factor (factor XII) by bismuth subgallate, a hemostatic agent. J Lab Clin 486) sau favorizarea cicatrizării plăgilor (Wormald PJ, Sellars SL. Bismuth subgallate: a safe means to a faster ad- enotonsillectomy. J Laryngol Otol. 1994;108(9): 761–762. Adoga AA, Okeke ED: Hemostasis during cold dissection tonsillec-tomy: Comparing the use of adrenaline and normal saline. J Clin MedRes.2011;3(7):105– 108. Kim SH, Tramontina VA, Papalexiou V, Luczyszyn SM. Bismuth subgallateas a topical hemostatic agent at palatal donor sites. Quintessence IntBerl Ger. 2010;41(8): 645–64).
Au fost descrise, bineînțeles și reacții adverse la bismut, desi extrem de rare. În principal, dezvoltarea de alergii cutanate (N Bacalbasa, I Balescu, C Stoica, L Pop Bismuth subgallate and cervico-vaginal disorders … – Romanian JouRnal of …, 2022 – rjmp.com.ro) și chiar o encefalopatie indusă de bismut (CD Ericsson Chemoprophylaxis for Travelers’ Diarrhea: Con Journal of Travel Medicine, 1994 academic.oup.com) foarte improbabilă în cazul administării intravaginale datorită absorbției foarte reduse.
În acord cu cele arătate mai sus rezultă în mod evidentt că preparatele pe bază de bismut utilizate pentru tratamentul infecțiilor vaginale sunt medicamente.
Conform art. 1 punctul 2 lit. a) al Directivei 83/2001, prin medicament se înțelege:
(a) orice substanță sau combinație de substanțe prezentate ca având proprietăți de tratare sau prevenire a bolilor umane
Preparatele pe bază de bismut sunt utilizate pentru tratamentul infecțiilor vaginale (vaginitelor infecțioase) la om.
Conform art. 6 alin. (1) al Directuvei 83/2001:
(1) Niciun medicament nu poate fi introdus pe piața unui stat membru UE dacă nu a fost emisă o autorizație de introducere pe piață de către autoritățile competente din respectivul stat, în conformitate cu prezenta directivă, sau dacă nu a fost acordată o autorizație în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, coroborat cu Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatric (2 ) și cu Regulamentul (CE) nr. 1394/2007
Rezultă de aici că în mod necesar preparatele pe bază de bismut utilizate în tratamentul vaginitelor infecțioase trebuie să aibă o autorizație de punere pe piață din partea unei autorități de reglementare în domeniul medicamentului (Drug Regulatory Authority DRA).
Conform art 2 alin. (2) al Directuvei 83/2001:
(2) În caz de îndoială, în cazul în care un produs, ținând seama de toate caracteristicile sale, se poate încadra atât la definiția unui „medicament”, cât și la definiția unui produs reglementat de alte legi comunitare, se aplică dispozițiile prezentei directive.
Precizarea este extrem de importantă pentru că domeniul medicamentului se învecinează, în principal, cu alte trei domenii, respectiv, produsele cosmetice, suplimentele nutritive (sau alimentare) și dispozitivele medicale. Granițele între aceste categorii de produse nu sunt foarte clar definite, nu sunt foarte nete. Spre exemplu, o seringă este, fără discuție, un dispozitiv medical. Dar o seringă preumplută este, tot fără discuție, un medicament. Insulina prezentată sub forma unor serimgi preumplute cu insulină nu poate fi autorizată ca dispozitiv medical sub pretextul că seringa este un dispozitiv medical.
În aceste condiții, rezultă, în mod evident, că preparatele pe bază de bismut utilizate în tratamentul vaginitelor infecțioase, care se încadrează în definiția unui medicament, nu pot fi autorizate decât ca medicamente.
Întrucât preparatele pe bază de bismut nu sunt entitați chimice noi, nu se pune problema ca ele să fie autorizate prin procedură centralizată de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA). Aceste medicamente trebuie autorizate prin procedură națională, în cazul României de către ANMDMR.
Având în vedere vechimea acestor produse, nu se pune problema ca, pentru autorizare, producătorul să prezinte cercetări științifice proprii. Ele pot fi autorizate ca medicamente cu utilizare bine stabilită pe baza datelor științifice publicate în literatura de specialitate relevantă conform art. 10a al Directivei 83/2001 în care se spune:
Prin derogare de la articolul 8 aliniatul (3) litera (i) și fără să aducă atingere legii referitoare la protecția proprietății industriale și comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice și ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că substanțele active ale medicamentului sunt în uz medical bine stabilit în Comunitate de cel puțin zece ani și prezintă o eficiență recunoscută și un nivel acceptabil de siguranță în temeiul condițiilor prevăzute la anexa I. În acest caz, rezultatele testelor și studiilor sunt înlocuite de o documentație științifică corespunzătoare.
Un medicament autorizat de punere pe piață prin procedură națională nu are dreptul să circule decât în țara care l-a autorizat. Alte medicamente care au fost autorizate de punere pe piață prin procedură națională în alte țări nu au dreptul să circule în România decât dacă au fost autorizate și de către ANMDMR.
Acest material a fost realizat de profesorul Dr. Ion Fulga la inițiativa domnului farmacist Ovidiu Răbâncă.
Concluzii finale
- Preparatele pe bază de bismut utilizate în tratamentul infecțiilor vaginale sunt medicamente.
- Ele pot fi utilizate în România numai dacă au fost autorizate ca medicamente de către ANMDMR.
- Alte medicamente similare autorizate în alte țări nu au dreptul să circule în România decât dacă au fost autorizate ca medicamente și de către ANMDMR.
