Cum Pandemia Covid-19 a schimbat tratamentul retinoblastomului în România

Retinoblastomul (Rb) este o tumoare malignă a retinei care apare în general la copilul mic, considerată a fi cea mai frecventă formă de cancer ocular din lume (1:16000-1:18000 de nașteri). Se dezvoltă în cazul alterării bialelice a genei represoare tumorale RB1, care se află pe brațul scurt al cromozomului 13, de la nivelul celulelor fotoreceptoare cu conuri din retina în curs de dezvoltare. Fiind o tumoare malignă, netratată duce la deces prin metastaze, deci scopul principal al tratamentului este salvarea vieții copilului, iar ca scop secundar conservarea globului ocular și păstrarea acuității vizuale precum și creșterea calității vieții pacientului.

Incidența Rb depinde de populația analizată precum și de indicele natalității, cu cât natalitatea este mai ridicată, incidența este mai mare. În România, conform Registrului Național de Cancer pediatric, sunt aproximativ 6-7 cazuri noi de Rb pe an. Rb unilateral reprezintă între 61-75% din cazuri, cel bilateral între 25-39%.

În ceea ce privește simptomele, Rb este singurul cancer pediatric care are semne clinice recunoscute, permițând astfel organizarea de campanii de conștientizare a acestei afecțiuni care duc la reducerea timpului scurs de la observarea primelor semne clinice până la punerea diagnosticului. Leucocoria (reflexul alb pupilar, Foto 1) este primul semn în aproximativ 60% din cazuri, care la început poate să apară cu intermitență sau doar în fotografii, iar uneori pupila nu este albă, ci este neagră, prin dezlipire totală de retină. Strabismul apare în 20% din cazuri și apare în cazurile tumorilor cu afectare maculară, cu un prognostic mai bun în ceea ce privește păstrarea globului ocular, pentru că de obicei se pune diagnosticul mai repede. În 20% din cazuri, Rb se manifestă prin semne atipice, ca de exemplu uveite, glaucom, cataractă. În cazul sindroamelor genetice prin deleția brațului lung al cromozonului 13, se recomandă examinarea fundului de ochi (FO) la copilul asimptomatic. Din cei 31 de copii diagnosticați cu Rb din anul 2020 până în prezent în București, 57% s-au prezentat cu leucocorie, 25,8% cu strabism, 6,4% cu ochi roșu, 6,4% cu buftalmie, 3,2% diagnosticați la examen de rutină. Pe același eșantion de copii, în ceea ce privește vârsta la diagnostic, 48,5% au avut sub 12 luni, 22,5% între 12 și 24 de luni, și 29 % peste 2 ani.
Rb este singurul cancer pediatric care nu necesită examen anatomo-patologic pentru confirmarea diagnosticului, din cauza aspectului patognomonic la examinarea FO. Examinarea FO prin oftalmoscopie indirectă, sub anestezie generală (AG) este de obicei suficientă pentru stabilirea diagnosticului și pentru stadializarea bolii. Fotografierea FO este deosebit de utilă pentru monitorizarea tratamentului și pentru utilizarea în telemedicină. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) și ultrasonografia (US) sunt utile pentru diagnosticul diferențial în condiții de medii opace și pentru a decela o eventuală extensie extraoculară. În timpul tratamentului, pentru monitorizarea regresiei tumorale și evidențierea recidivelor, sunt deosebit de utile angiofluorografia, tomografia în coerență optică și biomicroscopia ultrasonică. Detectarea ADN-ului tumoral din umoarea apoasă poate permite identificarea mutației RB1 și poate fi utilizat ca un potențial biomarker în ceea ce privește conservarea globului ocular. Umoarea apoasă poate fi considerată în aceste condiții ca o biopsie tumorală surogat pentru că țesutul tumoral nu este disponibil și ar putea revoluționa tratamentul cancerului ocular.
În funcție de extensia intraoculară, Rb se clasifică în 5 grupe, de la A (tumori sub 3 mm, situate la cel puțin 3 mm de fovee și 1,5 mm de nervul optic), B (tumori peste 3 mm situate la nivelul retinei), C (însămânțare subretiniană și vitreeană localizată), D (însămânțare difuză, decolare de retină mai mult de 1 cadran, E (Rb masiv cu distrucție anatomică/funcțională, cu glaucom neovascular, hemoragie vitreeană masivă, tumoare difuz infiltrativă).
În ceea ce privește diagnosticul diferențial, se vor lua în discuție malformațiile oculare, alte formațiuni tumorale, afecțiunile retiniene vasculare și inflamatorii, cele mai frecvent întâlnite fiind persistența vascularizației fetale, meduloepiteliomul, maladia Coats, vitreoretinopatia familială exsudativă, toxocarioza, colobomul retinian, retinopatia de prematuritate forma cicatricială. Amintesc importanța examinării FO la copiii cu strabism, întrucât la peste 20% din copiii cu Rb semnul clinic la debut este deviația oculară. Și încă și mai important, subliniez că toți medicii oftalmologi ar trebui să știe să utilizeze oftalmoscopul indirect, chiar dacă nu se ocupă în mod special de copii.

Ca prezentare genetică, pot fi Rb cu mutație germinală moștenită (Rb familial – reprezintă 25% din formele care se pot transmite) și care sunt bilaterale, apar de obicei la mai puțin de 12 luni de viață și au risc de al doilea cancer, și formele cu mutație germinală sporadică, de obicei bilaterale, ambele forme având risc de trasmitere la generațiile umătoare. Formele în mozaic sunt de obicei unilaterale și se pot transmite dacă este prezentă mutația la nivel germinal, iar formele care nu se transmit sunt cele în care mutația este prezentă la nivel somatic și sunt întotdeauna unilaterale și sporadice. Testarea genetică este necesară pentru sfatul genetic și este important ca părinții să știe că această afecțiune se poate trasmite la urmașii copilului. În România, testarea genetică nu este acoperită de către asigurările de sănătate, ca urmare pentru foarte puțini copii cu Rb avem efectuată testarea genetică. În aceste condiții, un nou-născut, urmaș al unui părinte cu retinoblastom, trebuie să fie examinat încă din prima lună de viață, apoi la 3 luni până la vârsta de 2 ani, apoi la 6 luni până la vârsta de 4 ani.
Rb a avut dintotdeauna cea mai mare rată de supraviețuire la 5 ani dintre cancerele pediatrice, în prezent fiind de 95-99% în țările înalt dezvoltate. În ceea ce privește tratamentul, enucleația se practică din anii 1800, radioterapia externă nu se mai practică uzual pentru că are risc de cancer secundar, la care s-au adăugat modalitățile terapeutice focale: diatermia – din 1930, crioterapia – din 1960, fotocoagulare cu xenon – din 1950, brahiterapia, termoterapia transpupilară. Precursorul oftalmoscopului indirect de astăzi a fost inventat de Shepens în 1951 și a reprezentat o revoluție în oftalmologie. Chimioterapia sistemică și perioculară a început în anii ‘90, iar în prezent vorbim de chimioterapia țintită, respectiv intra-arterială, intravitreeană și în camera anterioară sau posterioară.
Enucleația globului ocular este o intervenție chirurgicală care salvează viața copilului, se practică de primă intenție în cazul Rb unilateral grup E sau D fără potențial vizual și secundar în cazul recidivelor netratabile sau în Rb bilaterale avansate grup D și E după chimioterapie când se hotărăște care ochi poate fi păstrat. Se realizează întotdeauna examenul anatomo-patologic al globului ocular pentru a decela dacă există factori de risc pentru metastaze.
Tratamentul conservator implică tratamentul chimioterapic sistemic (CT) sau intra-arterial (IAC) pentru reducerea volumului tumoral, întrucât Rb este din fericire o tumoare chimiosensibilă, urmat de tratamentele focale pentru consolidare și pentru tratamentul recidivelor ulterioare. Există protocoale internaționale pentru CT sistemică care sunt folosite și la noi în țară, în principal cura VEC (vincristină, etoposid, carboplatin) care se pot ajusta în funcție de starea locală și de starea generală a pacientului.

IAC reprezintă injectarea selectivă a CT (melfalan, topotecan) direct în artera oftalmică prin cateterizarea supraselectivă a arterei oftalmice. Are indicații pentru Rb unilateral grup D sau E ca terapie de salvare a globului ocular și pentru ochiul cel mai afectat în Rb bilaterale. Pot să apară efecte adverse severe, ca de exemplu vasculopatia coroidiană ocluzivă și obstrucția arterei oftalmice, care pot duce la pierderea vederii, deci trebuie selectate cu grijă cazurile pentru acest tip de tratament.
Chimioterapia intravitreeană reprezintă injectarea intravitreeană a unui chimoterapic (topotecan, melfalan) în cazul însămânțărilor vitreene (există un protocol special cu puncția inițială a camerei anterioare și crioterapie la nivelul locului de injectare pentru a împiedica diseminarea externă). Chimioterapia în camera anterioară și posterioară se practică în cazul însămânțărilor din camera anterioară sau posterioară, pentru că nu răspund la altă metodă de tratament. Chimioterapia perioculară cu topotecan sau carboplatin se practică prin administrare subtenoniană în cazul tumorilor avansate cu recidive intravitreene sau subretiniene.
Tratamentele focale, termoterapia transpupilară (TTT), crioterapia, brahiterapia, se practică pentru tumori mici, fie ca primă linie de tratament, fie după reducerea volumului tumoral prin CT.
TTT reprezintă încălzirea tumorii la temperaturi de subcoagulare de 45-60 gr, cu efect citotoxic asupra celulelor tumorale, cu laser diodă cu undă în emisie continuă, până la albirea ușoară a suprafeței tumorale și uneori și apariția de mici hemoragii. Se poate practica sub formă de chimiotermoterapie, la 1 oră după perfuzia intravenoasă cu carboplatin, care are efect sinergic.
Crioterapia se practică pentru tumori mici de 2 mm înălțime și 3 mm diametru, situate periferic, care nu pot fi tratate prin TTT. Se folosește un protocol de triplă înghețare-dezghețare a tumorii la temperaturi de minus 80 gr, care are efect citotoxic, cu ruperea membranei celulare.
Brahiterapia se utilizează pentru tumori de până la 10 mm diametru și 6 mm înălțime, situate la peste 3 mm de marginea discului optic sau a foveei, cele mai utilizate fiind plăcile cu iod sau ruteniu radioactiv. În România nu este posibilă brahiterapia pentru nicio tumoare intraoculară. In figurile 2 și 3 este aspectul unui Rb bilateral diagnosticat la vârsta de 10 săptămâni, iar în figurile 4 și 5 aspectul posttratament.

Până în anul 2020, în România tratamentul Rb includea CT și enucleația, celelalte tratamente locale se puteau realiza doar în centrele europene de Rb. În martie 2020, la începutul Pandemiei Covid-19, copiii nu au mai putut ajunge în Europa din cauza restricțiilor de călătorie, așa că am început să-i examinez la Spitalul de Urgențe pentru Copii “Maria Sklodowska Curie” (MS Curie) din București. Am intrat în contact cu medicii de la institutul Curie din Paris și de la Spitalul Jules-Gonin din Lausanne și periodic, prin sesiuni de telemedicină, analizam pozele realizate cu RetCam-ul pe care îl aveam în spital din anul 2015. Acest RetCam are și el povestea lui. A fost achiziționat cu ajutorul unei campanii de strângere de fonduri organizate de către Asociația “Inima copiilor”, pentru screeningul retinopatiei de prematuritate la copiii din secția Terapie Intensivă Nou-Născuți din spital. Este un RetCam portabil de la Clarity, ieșit din fabricație la momentul actual, dar care încă funcționează impecabil. Recunosc că fără acest RetCam nu aș fi avut curajul să mă apuc de tratamentul Rb. În acea perioadă, unii copii au făcut recidive și au apărut și cazuri noi, și sub îndrumarea medicilor din Franța și Elveția am făcut primele tratamente, respectiv termoterapie transpupilară și injecție intraoculară cu Topotecan, la momentul respectiv majoritatea aparaturii medicale uilizate pentru tratament fiind de împrumut. Ulterior a fost achiziționată aparatură medicală cu ajutorul Asociației „Dăruiește Viață“, iar la momentul actual se poate efectua și crioterapia, pe lângă tratamentele deja menționate.
Monitorizarea posttratament este de lungă durată și se face pentru decelarea recidivelor, a metastazelor, al celui de-al doilea cancer, al efectelor tratamentelor la distanță și necesită colaborarea multidisciplinară între oftalmolog și oncolog. Monitorizarea oftalmologică se face lunar pentru decelarea recidivelor și se continuă lunar timp de 1 an de la ultimul tratament, prin examinare sub AG, apoi la 6-8 săptămâni pentru următoarele 6 luni, apoi la 8-10 săptămâni pentru alte 6 luni. Dacă nu a mai apărut nicio recidivă, se continuă monitorizarea la fiecare 3 luni pentru următorul an. După vârsta de 4 ani copilul poate fi examinat și fără AG și eventual anual sub AG.

Dacă examinăm un copil și avem suspiciune de retinoblastom, ar trebui să urmăm următorii pași: examinarea copilului sub AG (protocoalele recomandă examinarea sub AG la maxim 72 de ore de la prima examinare) prin oftalmoscopie indirectă de către un medic oftalmolog specializat iar dacă se confirmă diagnosticul de Rb, copilul este trimis într-un serviciu de oncologie pediatrică, se realizează examen RMN cerebral și de orbite pentru stadializarea bolii și apoi se decide un plan terapeutic în comisie multidisciplinară. Deci examenul RMN de orbite se face pentru decelarea extensiei extraoculare, și doar în anumite situații pentru diagnosticul pozitiv.
În anul 2024, în România au decedat 2 copii cu Rb, cu vârsta de 3, respectiv 5 ani, nefiind diagnosticați la timp pentru ca tratamentul să le salveze viața. În niciun caz nu spun că medicii care i-au examinat sunt vinovați, dar pot spune că pregătirea rezidenților de oftalmologie la noi în țară este deficitară în ceea ce privește oftalmopediatria. Toți medicii oftalmologi trebuie să știe să examineze un copil, să știe cum se prescriu ochelarii la copii și să știe ceea ce este urgent, pentru că, nu-i așa, retinopatia de prematuritate, glaucomul congenital, cataracta congenitală, retinoblastomul, sunt urgențe. În lipsa unui tratament efectuat la timp, uneori fiind vorba doar de o fereastră de câteva zile, ca de exemplu în retinopatia de prematuritate, un copil ajunge orb sau cu o vedere foarte slabă pentru tot restul vieții.

Bibliografie

1. Munier FL, Beck-Popovic M, Chantada GL, Cobrinik D, Kivelä TT, Lohmann D, Maeder P, Moll AC, Carcaboso AM, Moulin A, Schaiquevich P, Bergin C, Dyson PJ, Houghton S, Puccinelli F, Vial Y, Gaillard MC, Stathopoulos C. Conservative management of retinoblastoma: Challenging orthodoxy without compromising the state of metastatic grace. „Alive, with good vision and no comorbidity”. Prog Retin Eye Res. 2019 Nov;73:100764. doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.05.005. Epub 2019 Jun 5. Erratum in: Prog Retin Eye Res. 2020 Apr 8:100857. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100857. PMID: 31173880.
2. Cassoux N, Desjardins L, levy-Gabriel C, Lumbroso-Le Rouic L. Oncologie Oculaire ISBN: 978-2-294-76594-0, Pages 353-406.
3. Advanced unilateral retinoblastoma: non-conservative treatment. Standard Clinical Practice Document, European Reference NetWork for rare or low prevalence complex diseases. Version: December 21, 2022.
4. Elaine Binkley. An update on Intravitreal Chemotherapy. Treatments for malignancies as well as other ocular pathologies. Retinal Physician, Volume:16, Issue :July/August 2019, pages:25,26,28.
5. Yousef YA, Noureldin AM, Sultan I, Deebajah R, Al-Hussaini M, Shawagfeh M, Mehyar M, Mohammad M, Jaradat I, AlNawaiseh I. Intravitreal Melphalan Chemotherapy for Vitreous Seeds in Retinoblastoma. J Ophthalmol. 2020 Jan 24;2020:8628525. doi: 10.1155/2020/8628525. PMID: 32047663; PMCID: PMC70032 .