De la descoperire la tratament: povestea în evoluție a Helicobacter pylori

Introducere

Infecția cu Helicobacter pylori rămâne una dintre cele mai frecvente infecții bacteriene la nivel mondial, estimările recente ale prevalenței globale arătând variații geografice semnificative. În timp ce ratele de infecție au scăzut în multe țări dezvoltate datorită îmbunătățirii igienizării și utilizării antibioticelor, prevalența rămâne ridicată (>50%) în multe părți din Asia, Africa și America Latină. Capacitatea remarcabilă a bacteriei de a supraviețui în mediul dur acid al stomacului continuă să facă din aceasta o provocare persistentă pentru sănătatea publică.

Infecția cu Helicobacter pylori – înțelegerea curentă

Descoperirea Helicobacter pylori de către Barry J. Marshall și J. Robin Warren în 1982 a transformat fundamental înțelegerea noastră asupra infecției cu Helicobacter pylori și le-a adus Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 2005 (1). Înainte de munca lor inovatoare, stomacul era considerat pe scară largă un mediu steril datorită condițiilor sale dure acide, iar boala ulcerului peptic a fost atribuită în primul rând stresului, factorilor dietetici și secreției excesive de acid gastric.

H. pylori este o bacterie în formă de spirală, gram-negativă, cu adaptări unice care îi permit să colonizeze și să persiste în mucoasa gastrică umană. Posedă 4-6 flageli unipolari, înveliți, care conferă motilitate, o caracteristică crucială pentru colonizarea mucoasei gastrice (2). Acum este recunoscută ca una dintre cele mai frecvente infecții bacteriene la nivel mondial, afectând aproximativ 50% din populația globală, cu variații considerabile în prevalență între regiuni și grupuri socioeconomice (3).

Semnificația clinică a H. pylori constă în relația sa cauzală cu diferite afecțiuni gastrointestinale. Este agentul etiologic primar al gastritei cronice active și este puternic asociat cu boala ulceroasă peptică, cu aproximativ 95% din ulcerele duodenale și 85% din ulcerele gastrice atribuite infecției cu H. pylori (4). Mai mult, H. pylori a fost clasificat drept cancerigen de clasa I de către Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului din cauza rolului său în patogeneza adenocarcinomului gastric și a limfomului MALT (5).

În ciuda potențialului său patogen, majoritatea indivizilor infectați rămân purtători asimptomatici, reflectând interacțiunea complexă dintre factorii de virulență bacteriană, susceptibilitatea genetică a gazdei și influențele mediului. Această variație a rezultatelor clinice a stimulat eforturi intense de cercetare pentru a elucida mecanismele moleculare care stau la baza patogenezei H. pylori și pentru a dezvolta strategii eficiente de diagnostic, preventiv și terapeutic.

Diversitate genetică

Analizele genomice ale multiplelor tulpini au demonstrat o diversitate genetică substanțială între izolatele de H. pylori.

Această heterogenitate genetică remarcabilă este atribuită mai multor factori, inclusiv rate ridicate de mutație, evenimente frecvente de recombinare și transfer orizontal de gene. Bacteria prezintă o rată excepțional de mare de mutație, parțial din cauza lipsei unui sistem complet de reparare a nepotrivirii ADN, rezultând o rată de mutație estimată a fi de 10-100 de ori mai mare decât cea a Escherichia coli (6).

Genomul H. pylori conține numeroase secvențe ADN repetitive, inclusiv sisteme de restricție-modificare care protejează împotriva ADN-ului străin și contribuie la diversitatea genetică prin generarea de rearanjamente genomice.

Prevalența globală și distribuția geografică

Infecția cu H. pylori demonstrează variații geografice substanțiale în prevalență, cu rate în general invers corelate cu statutul socioeconomic și standardele de igienă. O meta-analiză cuprinzătoare a lui Hooi și colab. au estimat prevalența globală a infecției cu H. pylori la aproximativ 44,3%, cu diferențe regionale semnificative: Africa (70,1%), America Latină și Caraibe (63,4%), Asia (54,7%), Europa (30,0%) și America de Nord (28,5%). (3)

În cadrul regiunilor, există variații considerabile specifice țării. De exemplu, în Europa, se observă rate de prevalență mai mari în țările de est și de sud (>50% în Portugalia, Turcia și Rusia) în comparație cu țările din nord și vest (<30% în Țările de Jos, Danemarca și Elveția) (7). În mod similar, în Asia, prevalența variază de la >80% în Bangladesh și Coreea de Sud până la <40% în Japonia și Malaezia (8).

Factori de risc

Mai mulți factori influențează riscul de dobândire a H. pylori, statutul socioeconomic fiind cel mai semnificativ determinant. Condițiile de viață aglomerate, salubritatea precară, accesul inadecvat la apă curată sunt în mod constant asociate cu rate crescute de infecție.

Alți factori de risc raportați includ nivelul de educație mai scăzut, expunerea profesională (în special în rândul gastroenterologilor și al personalului de endoscopie) și anumite obiceiuri alimentare, deși influența acestora din urmă rămâne controversată.

Rezervoarele de mediu au fost, de asemenea, investigate, cu ADN de H. pylori detectat în sursele de apă, sol și legumele crude din regiunile cu prevalență ridicată. Cu toate acestea, viabilitatea acestor forme de mediu și contribuția lor la infecția umană rămân dezbătute.

Tendințe temporale și proiecții viitoare

În ultimele decenii, a fost observată o tendință de scădere a prevalenței H. pylori în multe țări dezvoltate, atribuită îmbunătățirii condițiilor socioeconomice, igienității și utilizării pe scară largă a antibioticelor. De exemplu, în Japonia, prevalența a scăzut de la 70-80% la indivizii născuți înainte de 1950 la <20% la cei născuți după 1980 (9).

Cu toate acestea, povara globală a infecției cu H. pylori rămâne substanțială, cu aproximativ 4,4 miliarde de persoane infectate în întreaga lume în 2015. În ciuda prevalenței în scădere în țările dezvoltate, se estimează că numărul absolut de indivizi infectați va crește în regiunile în curs de dezvoltare datorită creșterii populației, în special în Africa și Asia de Sud (3).

Manifestări clinice

Simptomele infecției acute pot include dureri epigastrice, greață, vărsături și ocazional diaree. Aceste manifestări sunt, în general, autolimitante, rezolvându-se în 1-2 săptămâni, în ciuda infecției persistente. Indivizii cu infecție cu H. pylori dezvoltă invariabil gastrită cronică, caracterizată prin inflamația persistentă a mucoasei gastrice.

Majoritatea cazurilor de gastrită cronică rămân asimptomatice, deși unii pacienți pot prezenta simptome dispeptice, cum ar fi durere epigastrică, balonare, sațietate precoce și greață.

1. pylori este cauza principală a bolii ulceroase peptice, reprezentând aproximativ 95% din ulcerele duodenale și 85% dintre ulcerele gastrice neasociate cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Riscul pe parcursul vieții de a dezvolta boala ulceroasă peptică la indivizii infectați cu H. pylori este estimat la 3-10%.

Infecția cu H. pylori este cel mai puternic factor de risc cunoscut pentru adenocarcinomul gastric noncardic, aproximativ 89% dintre astfel de cazuri fiind atribuite bacteriei (Plummer și colab., 2015). Patogenia urmează cascada Correa de modificări histologice secvențiale: gastrită cronică → gastrită atrofică → metaplazie intestinală → displazie → adenocarcinom (10).

Limfomul de țesut limfoid asociat mucoasei gastrice (MALT), un limfom non-Hodgkin cu celule B de grad scăzut, este puternic asociat cu infecția cu H. pylori, bacteria fiind detectată în aproximativ 90% din cazuri.

Anemia feriprivă are o asociere bine stabilită cu infecția cu H. pylori, meta-analizele demonstrând niveluri îmbunătățite ale hemoglobinei și starea de fier după terapia de eradicare. Mecanismele propuse includ pierderea de sânge ocult din gastrita erozivă, absorbția redusă a fierului din cauza hipoclorhidriei și utilizarea bacteriană a fierului.

Purpura trombocitopenică idiopatică demonstrează, de asemenea, o relație semnificativă cu H. pylori, cu îmbunătățiri ale numărului de trombocite observate la 50-75% dintre pacienții infectați în urma terapiei de eradicare.

Alte afecțiuni cu asocieri sugerate, dar mai puțin concludente includ deficiența de vitamina B12, tulburările neurodegenerative, boala cardiacă ischemică și sindromul metabolic. Cercetările în aceste domenii continuă, cu investigarea în curs de desfășurare a potențialelor legături mecanice.

Diagnostic

Infecția cu Helicobacter pylori (H. pylori) poate fi diagnosticată prin metode de testare neinvazive și invazive. Opțiunile non-invazive includ testul de respirație cu uree, care detectează capacitatea bacteriilor de a transforma ureea în dioxid de carbon; teste de antigen de scaun, care identifică proteinele H. pylori din probele fecale; și teste de anticorpi din sânge, care detectează răspunsurile imune la infecție. Aceste metode sunt convenabile, dar variază ca sensibilitate și specificitate.

Tehnicile de diagnostic invazive presupun efectuarea endoscopiei digestive superioare și se bazează pe analiza fragmentelor gastrice biopsiate.

Alegerea metodei de diagnostic depinde de contextul clinic, disponibilitatea locală, considerentele de cost și dacă este necesară testarea sensibilității antimicrobiene. Orientările actuale recomandă strategia de „testare și tratare” cu metode non-invazive pentru pacienții mai tineri fără simptome de alarmă, în timp ce diagnosticul bazat pe endoscopie este preferat pentru pacienții mai în vârstă, cei cu simptome alarmante (cum ar fi scăderea în greutate, disfagie, sângerare) sau indivizii din regiuni cu prevalență mare a cancerului gastric.

Tratament

Terapia infecției cu Helicobacter pylori a evoluat considerabil în ultimii ani, în special din cauza creșterii rezistenței la antibiotice. Schema actuală de tratament de primă linie în majoritatea regiunilor constă în terapia cvadruplă cu bismut, care include un inhibitor de pompă de protoni (IPP), subsalicilat de bismut, tetraciclină și metronidazol, administrată timp de 14 zile. Această abordare a demonstrat rate de eradicare de peste 90%, chiar și în zonele cu rezistență ridicată la claritromicină, care anterior era considerată antibioticul de referință în tratamentul H. pylori.

Testarea susceptibilității antimicrobiene a devenit un instrument esențial în managementul infecției cu H. pylori. Tehnicile de secvențiere de nouă generație permit acum identificarea rapidă a mutațiilor genetice asociate cu rezistența la antibiotice, facilitând selecția regimurilor terapeutice personalizate.

Monitorizarea post-tratament rămâne un aspect crucial în managementul infecției cu H. pylori. Ghidurile actuale recomandă verificarea eradicării la cel puțin 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și la cel puțin două săptămâni după oprirea medicamentelor pentru suprimarea acidului, utilizând teste non-invazive precum testul respirator cu uree sau testul antigen fecal. Testele serologice cu H. pylori nu sunt teste de diagnostic adecvate de vindecare, deoarece serologia nu distinge în mod fiabil între infecția activă și cea anterioară. În cazul eșecului terapeutic, se recomandă terapii de salvare care să includă antibiotice care nu au fost utilizate în schema inițială, precum levofloxacina sau rifabutina, ideal după testarea susceptibilității. Vaccinurile terapeutice și preventive împotriva H. pylori se află în faze avansate de testare clinică și promit să revoluționeze abordarea acestei infecții bacteriene persistente în viitorul apropiat.

Bibliografie:

1. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984 Jun 16;1(8390):1311-5. doi: 10.1016/s0140-6736(84)91816-6. PMID: 6145023.
2. Goodwin CS, Armstrong JA. Microbiological aspects of Helicobacter pylori (Campylobacter pylori). Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990 Jan;9(1):1-13. doi: 10.1007/BF01969526. PMID: 2406141.
3. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, Malfertheiner P, Graham DY, Wong VWS, Wu JCY, Chan FKL, Sung JJY, Kaplan GG, Ng SC. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2017 Aug;153(2):420-429. doi: 10.1053/j.gastro.2017.04.022. Epub 2017 Apr 27. PMID: 28456631.
4. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T, Rugge M, Selgrad M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM; European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017 Jan;66(1):6-30. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312288. Epub 2016 Oct 5. PMID: 27707777.
5. Asaka M, Sepulveda AR, Sugiyama T, et al. Gastric Cancer. In: Mobley HLT, Mendz GL, Hazell SL, editors. Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC): ASM Press; 2001. Chapter 40.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2445/
6. Dorer M.S., Sessler T.H., Salama N.R. Recombination and DNA repair in Helicobacter pylori. Annu. Rev. Microbiol. 2011;65:329–348. doi: 10.1146/annurev-micro-090110-102931.
7. Roberts SE, Morrison-Rees S, Samuel DG, Thorne K, Akbari A, Williams JG. Review article: the prevalence of Helicobacter pylori and the incidence of gastric cancer across Europe. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Feb;43(3):334-45. doi: 10.1111/apt.13474. Epub 2015 Nov 23. PMID: 26592801.
8. Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2014 Sep;19 Suppl 1:1-5. doi: 10.1111/hel.12165. PMID: 25167938.
9. Ueda, J., Gosho, M., Inui, Y., Matsuda, T., Sakakibara, M., Mabe, K., Nakajima, S., Shimoyama, T., Yasuda, M., Kawai, T., Murakami, K., Kamada, T., Mizuno, M., Kikuchi, S., Lin, Y. and Kato, M. (2014), Prevalence of Helicobacter pylori Infection by Birth Year and Geographic Area in Japan. Helicobacter, 19: 105-110. https://doi.org/10.1111/hel.12110
10. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process–First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res. 1992 Dec 15;52(24):6735-40. PMID: 1458460.