From Hippocratic Dietetics to Nutraceuticals: Historical Evolution and the Contemporary Role of Nutritional Supplementation in Medicine and Public Health

Rezumat structurat

Context. Relația dintre alimentație, substanțele naturale și sănătatea umană reprezintă una dintre cele mai vechi teme ale medicinei. Cu mult înainte de identificarea vitaminelor, mineralelor și a mecanismelor biochimice ale metabolismului, tradițiile medicale antice și medievale au atribuit dietei și remediilor naturale un rol în menținerea sănătății și îngrijirea bolii.

Obiectiv. Analiza evoluției conceptelor care au condus de la dietetica hipocratică și materia medica la micronutrienți, suplimente alimentare și nutraceutice, cu accent pe contribuțiile lui Hippocrate, Galen, Avicenna și Paracelsus și pe relevanța actuală a suplimentării în medicina preventivă și sănătatea publică.

Metodă. Review narativ bazat pe surse istorice primare selectate, lucrări istorico-medicale, articole indexate și documente normative sau de sănătate publică emise de Uniunea Europeană, Organizația Mondială a Sănătății și Autoritatea Europeană pentru Siguranța Alimentară.

Rezultate. Contribuțiile personalităților istorice analizate nu pot fi echivalate cu utilizarea suplimentelor alimentare în sens modern, dar au format premise conceptuale importante: dieta ca intervenție medicală, prepararea controlată a remediilor, evaluarea efectelor substanțelor și relația doză–toxicitate. Secolele XIX–XX au produs ruptura epistemologică decisivă prin demonstrarea bolilor carențiale și identificarea vitaminelor și mineralelor esențiale. În prezent, suplimentarea are beneficii bine stabilite în prevenirea și corectarea anumitor deficiențe și în intervenții țintite de sănătate publică, însă utilizarea generalizată la persoane fără deficit nu este susținută în mod uniform de dovezi.

Concluzii. Suplimentele alimentare trebuie integrate într-o ierarhie rațională a intervențiilor: alimentație adecvată, identificarea riscului sau deficitului, fortificare populațională când este justificată, suplimentare țintită și tratament medical atunci când există patologie. Doza, forma, biodisponibilitatea, durata administrării, interacțiunile și particularitățile individului sunt determinante pentru raportul beneficiu–risc.

Cuvinte-cheie: suplimente alimentare; nutraceutice; micronutrienți; Hippocrate; Galen; Avicenna; Paracelsus; vitamine; medicină preventivă; sănătate publică; toxicologie.

1. Introducere

Suplimentele alimentare sunt frecvent percepute ca produse ale societății contemporane, asociate cu forme farmaceutice moderne – capsule, comprimate, pulberi, soluții dozate sau extracte standardizate. În realitate, principiul intelectual care le precedă este mult mai vechi: observația că alimentația și anumite substanțe administrate deliberat pot modifica funcționarea organismului. Istoria suplimentării nutriționale este, prin urmare, inseparabilă de istoria dieteticii, farmaciei, farmacognozia, toxicologiei și medicinei preventive.

Totuși, rigoarea istorică impune evitarea unui anacronism. Hippocrate, Galen, Avicenna și Paracelsus nu au cunoscut și nu au prescris „suplimente alimentare” în accepțiunea actuală. În Uniunea Europeană, suplimentele alimentare sunt definite juridic drept produse alimentare destinate să completeze dieta normală și care reprezintă surse concentrate de nutrienți sau alte substanțe cu efect nutrițional ori fiziologic, comercializate în forme dozate [16]. Această categorie presupune cunoștințe despre nutrienți, dozare, fabricație, siguranță și reglementare care aparțin epocii moderne.

Legătura dintre medicina veche și suplimentele actuale trebuie formulată, așadar, ca o continuitate conceptuală. Medicina hipocratică a integrat dieta în îngrijirea sănătății; Galen a sistematizat proprietățile alimentelor și prepararea remediilor; Avicenna a organizat cunoașterea despre medicamentele simple și a formulat criterii timpurii de evaluare a efectelor; Paracelsus a impus problema dozei și a toxicității. Abia descoperirea factorilor alimentari esențiali, a vitaminelor și a bolilor carențiale a creat fundamentul științific al suplimentării moderne [9-12].

2. Metodologia review-ului narativ

Lucrarea de față este un review narativ cu componentă istorico-medicală și de sănătate publică. Au fost prioritizate, atunci când au putut fi identificate cu precizie, ediții academice ale surselor primare pentru autorii istorici, completate de lucrări secundare de istorie a medicinei. Pentru etapa modernă au fost selectate articole indexate, documente normative ale Uniunii Europene și materiale ale OMS și EFSA. Referințele au fost verificate individual pentru autori, titlu, publicație, volum, număr, pagini și DOI, acolo unde DOI există.

Review-ul nu este o revizuire sistematică și nu urmărește estimarea cantitativă a efectului unui anumit supliment. Obiectivul său este reconstruirea evoluției unei idei – utilizarea rațională a alimentației și a substanțelor cu efect fiziologic – și delimitarea, în lumina dovezilor actuale, a situațiilor în care suplimentarea are justificare medicală sau de sănătate publică.

3. Hippocrate și începuturile dieteticii medicale

Corpusul hipocratic, redactat de mai mulți autori în secolele V–IV î.Hr., marchează o etapă esențială în desprinderea explicației bolii de interpretările exclusiv supranaturale. În tratatele despre regim, alimentația, activitatea fizică, somnul și mediul sunt integrate într-o concepție coerentă asupra menținerii și restabilirii sănătății [1,2]. Termenul grec diaita avea o semnificație mai largă decât actualul cuvânt „dietă”: desemna modul de viață și presupunea adaptarea conduitei la constituția individului, anotimp, efort și boală.

Din perspectiva istoriei suplimentării, relevanța tradiției hipocratice nu constă în utilizarea unor produse concentrate, ci în legitimarea dietei ca instrument medical. Aceasta reprezintă o schimbare intelectuală fundamentală: aportul alimentar nu este doar o necesitate biologică, ci un factor care poate fi modificat deliberat pentru a influența starea de sănătate.

Este necesară și corectarea unei atribuiri foarte răspândite. Formula „Hrana să-ți fie medicament și medicamentul hrană” este frecvent pusă pe seama lui Hippocrate, însă nu există o bază suficient de solidă pentru a o prezenta drept citat literal autentic. Într-un manuscris științific este preferabilă referirea la rolul documentat al regimului în Corpusul hipocratic, fără transformarea unei parafraze moderne într-o afirmație istorică certă.

4. Galen: de la aliment la preparatul administrabil

Galen din Pergam (129–cca 216 d.Hr.) a exercitat o influență de peste un mileniu asupra medicinei europene și orientale. Lucrarea sa De alimentorum facultatibus, disponibilă în ediții moderne sub titlul On the Properties of Foodstuffs, tratează proprietățile alimentelor și efectele lor asupra organismului [3]. În sistemul galenic, alimentația, regimul și remediile apar într-o relație continuă, chiar dacă explicația fiziopatologică era dominată de teoria umorală.

Pentru istoria farmaciei, moștenirea lui Galen este deosebit de importantă. Prepararea materiilor prime vegetale, animale și minerale prin măcinare, macerare, fierbere, amestecare sau extracție reprezenta o încercare de a transforma materia naturală într-un preparat mai ușor de administrat și, într-o anumită măsură, reproductibil. Termenul de „farmacie galenică” păstrează această tradiție.

Privit retrospectiv, se conturează un lanț conceptual ușor de recunoscut și astăzi: materie primă – procesare – formă administrabilă – dozare – efect biologic. Desigur, standardizarea modernă, controlul calității și farmacocinetica nu existau. Totuși, trecerea de la utilizarea empirică a unei plante sau a unui aliment la un preparat obținut printr-o tehnică deliberată reprezintă o etapă importantă în istoria produselor cu efect fiziologic sau terapeutic.

5. Avicenna: sistematizarea proprietăților și evaluarea efectului

Abu Ali al-Husayn ibn Sina (980–1037), cunoscut în Occident drept Avicenna, a sintetizat în Canonul Medicinei tradiția greco-romană și experiența medicinei islamice medievale. Cartea a II-a a Canonului este consacrată medicamentelor simple și proprietăților acestora [4]. Alimentul și medicamentul nu apar ca două universuri complet separate, iar dieta este utilizată atât preventiv, cât și terapeutic.

Un aspect deosebit de important pentru istoria metodologiei medicale îl constituie regulile formulate de Avicenna pentru recunoașterea proprietăților unui medicament prin experimentare. Analiza modernă a textului a evidențiat șapte condiții referitoare la puritatea fenomenului studiat, relația dintre remediu și boală, intensitatea efectului și repetabilitatea observației [5]. Aceste reguli nu echivalează cu metodologia studiului clinic contemporan, dar ilustrează o preocupare explicită pentru separarea efectului unei substanțe de factori perturbatori.

În perspectiva actuală, contribuția avicenniană este relevantă prin ideea că efectul unei substanțe trebuie observat sistematic și că rezultatul administrării depinde de contextul pacientului. Această gândire anticipează, la nivel conceptual, problema modernă a variației interindividuale, a indicației și a evaluării răspunsului.

6. Paracelsus: doza și începuturile toxicologiei

Theophrastus Bombastus von Hohenheim, Paracelsus (1493/1494–1541), marchează o separare radicală de medicina tradițională, de tip academic, a vremii sale. El a acordat un rol important experienței, observației și preparatelor chimice și minerale, într-o perioadă în care granița dintre alchimie și chimie era încă fluidă [6]. Unele dintre concepțiile sale aparțin evident epocii și nu sunt compatibile cu știința actuală, dar contribuția sa la gândirea toxicologică este fundamentală.

Principiul sintetizat modern prin formula „Sola dosis facit venenum” exprimă ideea că toxicitatea nu poate fi separată de cantitatea administrată. Analizele istorice și toxicologice contemporane confirmă importanța acestei contribuții [7]. Pentru suplimentele alimentare, relevanța este directă: o substanță indispensabilă sau fiziologică poate produce efecte adverse atunci când aportul depășește capacitatea organismului de a o utiliza sau elimina.

Fierul, iodul, seleniul, vitamina A sau vitamina D oferă exemple evidente. Originea naturală nu constituie o garanție de siguranță, iar efectul biologic depinde de substanță, doză, formă chimică, biodisponibilitate, durată, interacțiuni și susceptibilitate individuală. Paracelsus nu a fost, prin urmare, „primul medic al suplimentelor”, dar a formulat unul dintre principiile fără de care evaluarea modernă a acestora ar fi imposibilă.

7. De la boli carențiale la descoperirea vitaminelor

Transformarea decisivă a avut loc în epoca modernă, când observația clinică a fost conectată cu experimentul. Scorbutul este exemplul clasic. James Lind a publicat în 1753 A Treatise of the Scurvy, în care a descris experiența sa comparativă din 1747 privind intervențiile dietetice la marinari. Din perspectiva metodologiei actuale, studiul nu a fost un „randomized controlled trial” în sensul modern, dar rămâne un reper istoric al comparației terapeutice [8,9].

În 1912, Frederick Gowland Hopkins a publicat experimentele sale privind importanța „factorilor accesorii” din alimentație pentru creșterea normală [10]. În același an, Casimir Funk a publicat lucrarea The Etiology of the Deficiency Diseases, introducând termenul „vitamine” pentru factori alimentari a căror absență ar fi responsabilă de boli carențiale [11]. Ulterior, elucidarea vitaminelor A, D și a complexului B a transformat nutriția într-o disciplină biochimică [12,13].

Pentru prima dată a devenit posibilă demonstrarea unui lanț cauzal: deficit specific – perturbare metabolică sau fiziologică – manifestare clinică – administrarea nutrientului – prevenire sau corectare. Acest model constituie fundamentul științific real al suplimentării nutriționale moderne și diferențiază categoric micronutriția contemporană de utilizarea empirică a remediilor din epocile anterioare.

8. De la nutrient la nutraceutic

Termenul „nutraceutical” a fost introdus la sfârșitul anilor 1980 de Stephen DeFelice și a intrat ulterior în literatura de specialitate. Kalra a subliniat că termenul este utilizat pe scară largă, dar nu dispune de o definiție regulatorie universală [14]. În sens larg, nutraceuticele pot include nutrienți și substanțe bioactive precum vitamine, minerale, aminoacizi, acizi grași, carotenoizi, polifenoli, probiotice și extracte botanice.

Această categorie conceptuală este utilă pentru cercetare și comunicare, dar poate crea confuzie dacă este tratată ca echivalent juridic al suplimentului alimentar sau medicamentului. În UE, statutul legal al produsului este determinat de compoziție, utilizare, doză, prezentare și afirmațiile asociate. Suplimentul alimentar este un aliment [16], în timp ce medicamentul este supus unui cadru distinct de autorizare și evaluare.

Nutraceutica modernă trebuie să evite substituirea dovezii clinice cu plauzibilitatea mecanistică. Activitatea antioxidantă in vitro, efectul asupra unei căi de semnalizare sau modificarea unui biomarker nu demonstrează automat un beneficiu clinic relevant. Pentru produse complexe sunt necesare caracterizarea ingredientului, standardizarea, biodisponibilitatea, relația doză–răspuns, definirea populației țintă și monitorizarea siguranței.

9. Suplimentul alimentar în cadrul legislativ și științific actual

Directiva 2002/46/CE reprezintă cadrul european de bază pentru suplimentele alimentare și definește explicit destinația acestora de completare a regimului alimentar normal [16]. Afirmațiile nutriționale și de sănătate sunt, la rândul lor, reglementate prin Regulamentul (CE) nr. 1924/2006, care impune condiții de utilizare și fundamentare științifică [17].

Această delimitare are o consecință practică majoră: suplimentul nu trebuie prezentat drept substitut al unei diete adecvate și nici drept tratament al unei boli. Totuși, faptul că aparține juridic categoriei alimentelor nu înseamnă că este biologic inert. Chiar definiția legală se referă la substanțe cu efect nutrițional sau fiziologic.

Prin urmare, evaluarea rațională a unui supliment trebuie să includă identitatea și puritatea ingredientelor, doza zilnică, forma chimică, biodisponibilitatea, interacțiunile, limitele superioare de aport atunci când există și calitatea dovezilor pentru efectul urmărit. În cazul preparatelor botanice, variabilitatea materialului vegetal, metoda de extracție și standardizarea compușilor activi devin elemente suplimentare de complexitate [24,25].

10. Locul suplimentelor alimentare în medicina preventivă și sănătatea publică actuală

Micronutrienții sunt necesari în cantități relativ mici, dar funcțiile lor sunt esențiale pentru enzime, hormoni, hematopoieză, dezvoltare, funcția neurologică și imunitară. OMS subliniază că deficiențele de fier, vitamina A și iod continuă să afecteze în mod disproporționat copiii, femeile gravide și populațiile din țările cu venituri mici și medii [18]. Din această perspectivă, suplimentarea nu este doar o practică individuală sau comercială, ci poate reprezenta un instrument de sănătate publică.

Strategiile populaționale sunt complementare: diversificarea alimentației, educația nutrițională, fortificarea alimentelor și suplimentarea țintită [18,19]. Fortificarea este deosebit de utilă atunci când o deficiență este răspândită și există un vehicul alimentar consumat regulat de populație. Suplimentarea este mai adecvată atunci când este necesară furnizarea unei cantități definite de nutrient unui grup bine identificat.

Iodul constituie un model istoric de succes. Deficitul de iod poate produce gușă, afectare neurocognitivă și consecințe obstetricale, iar iodarea sării a devenit principala strategie de prevenire la nivel populațional [20]. Succesul programelor de iodare demonstrează că intervenția nutrițională bine proiectată poate modifica profilul de sănătate al unor populații întregi.

Acidul folic oferă un al doilea exemplu. Dovezile privind reducerea riscului defectelor de tub neural au susținut atât suplimentarea periconcepțională, cât și politicile de fortificare în numeroase state [21,22]. Aceste intervenții ilustrează complementaritatea dintre medicina preventivă individuală și sănătatea publică.

Totuși, succesul prevenirii bolilor carențiale nu trebuie extrapolat automat către ipoteza că administrarea generală de vitamine și minerale tuturor adulților sănătoși previne cancerul sau boala cardiovasculară. Recomandarea USPSTF din 2022 și analiza sistematică aferentă arată că, la adulți fără boală cardiovasculară, cancer sau deficiențe cunoscute, dovezile sunt insuficiente pentru a susține un beneficiu general al multivitaminelor, iar beta-carotenul și vitamina E nu sunt recomandate pentru prevenția acestor boli [23,24].

Distincția este esențială pentru sănătatea publică: corectarea deficitului demonstrat și prevenirea unui deficit previzibil sunt situații diferite de suplimentarea nediferențiată a unei populații fără deficit. Întrebarea științifică nu este „sunt suplimentele bune?”, ci „pentru cine, pentru ce obiectiv, în ce doză, pentru cât timp și cu ce nivel de dovadă?”

11. Siguranță, doză și interacțiuni

Principiul paracelsian al dozei este probabil mai relevant astăzi decât oricând. Pentru vitamine și minerale, autoritățile științifice stabilesc, atunci când datele permit, niveluri superioare tolerabile de aport sau niveluri considerate sigure. EFSA menține tabele actualizate pentru aceste valori și subliniază că depășirea pragurilor poate crește probabilitatea reacțiilor adverse [25].

Riscul este mai greu de cuantificat pentru unele botanice și produse multi-ingredient. EFSA recomandă o evaluare bazată pe identitatea botanică, partea de plantă, metoda de preparare, istoricul utilizării, expunere și date toxicologice [26]. Actualizarea compendiilor europene privind substanțele vegetale de potențială preocupare arată că termenul „natural” nu poate fi utilizat ca substitut al evaluării de siguranță.

Literatura clinică documentează leziuni hepatice asociate unor suplimente din plante și produse multi-ingredient [27,28]. Diagnosticul este adesea dificil deoarece produsele pot conține mai multe ingrediente, compoziția poate varia, iar utilizatorii nu raportează întotdeauna suplimentele ca parte a tratamentului lor. Pentru farmacist și medic, anamneza medicamentoasă ar trebui să includă explicit suplimentele și produsele botanice.

Un alt risc este cumularea aceluiași nutrient din mai multe surse: alimente fortificate, suplimente multivitaminice și produse specializate. În plus, interacțiunile cu anticoagulante, antiagregante, antiepileptice, medicamente oncologice sau imunosupresoare pot fi clinic relevante. Siguranța trebuie evaluată la nivelul produsului și al pacientului, nu doar al ingredientului izolat.

12. De la corectarea deficitului la optimizarea funcției

Modelul clasic al suplimentării este relativ simplu: deficit – administrare – corectarea deficitului. Cercetarea contemporană explorează însă o întrebare mai complexă: pot anumite substanțe nutritive sau bioactive produce beneficii măsurabile și în absența unei carențe clasice? Sunt studiate domenii precum îmbătrânirea sănătoasă, funcția cognitivă, microbiota, metabolismul, performanța fizică, sănătatea cardiovasculară și răspunsurile inflamatorii sau oxidative.

Această extindere a obiectivelor este legitimă ca direcție de cercetare, dar necesită standarde metodologice ridicate. Existența unui mecanism plauzibil nu echivalează cu eficacitatea clinică. Studiile trebuie să distingă efectele asupra biomarkerilor de efectele asupra rezultatelor importante pentru pacient, să utilizeze doze și preparate bine caracterizate și să raporteze în mod sistematic reacțiile adverse.

În aceeași logică, termenul „nutraceutic” nu ar trebui să funcționeze ca o categorie de excepție în care dovezile pot fi mai slabe decât în alte domenii ale științei biomedicale. Dimpotrivă, complexitatea produselor botanice sau a amestecurilor de substanțe justifică o exigență crescută privind reproductibilitatea și caracterizarea produsului.

13. Spre suplimentarea personalizată

O direcție probabilă a dezvoltării domeniului este trecerea de la suplimentarea empirică la una țintită și monitorizată. Evaluarea dietei, biomarkerilor, vârstei, stării fiziologice, bolilor asociate și medicației poate permite identificarea persoanelor care au cea mai mare probabilitate de beneficiu și cel mai mic risc.

Un model practic ar putea fi exprimat astfel: evaluarea necesității – definirea obiectivului – alegerea ingredientului și dozei – verificarea interacțiunilor – administrare pentru o durată definită – monitorizare – reevaluare. În acest model, farmacistul are un rol important atât în educația pacientului, cât și în detectarea duplicării ingredientelor și a interacțiunilor.

Personalizarea nu trebuie însă confundată cu promisiunile comerciale de „optimizare” bazate pe teste insuficient validate. Individualizarea devine medical relevantă numai atunci când biomarkerul sau caracteristica utilizată are o relație demonstrată cu necesarul, răspunsul la intervenție sau riscul de efect advers.

14. Sinteză istorică

15. Discuții

Evoluția istorică prezentată arată că suplimentarea modernă nu poate fi atribuită unei singure personalități. Hippocrate, Galen, Avicenna și Paracelsus au lucrat în paradigme medicale foarte diferite de biomedicina contemporană, dar fiecare a contribuit la câte o componentă a gândirii actuale: intervenția prin dietă, prepararea remediilor, observarea sistematică a efectelor și relația dintre doză și toxicitate.

Originea științifică propriu-zisă a suplimentării trebuie plasată în perioada în care bolile carențiale și factorii alimentari esențiali au fost demonstrați experimental. Această precizare este importantă pentru a evita utilizarea istoriei medicinei ca argument de autoritate în promovarea contemporană a produselor. Faptul că o plantă sau o dietă a fost utilizată timp de secole poate genera ipoteze și informații despre utilizare tradițională, dar nu înlocuiește demonstrarea eficacității și siguranței pentru un produs standardizat și o indicație modernă.

În același timp, ar fi la fel de eronat să se reducă toate suplimentele la produse inutile. Prevenirea defectelor de tub neural prin folat, controlul deficitului de iod, corectarea deficiențelor de fier, vitamina B12 sau vitamina D în populațiile și situațiile corespunzătoare demonstrează că suplimentarea are un loc legitim. Diferența dintre intervenția justificată și consumul nediferențiat este dată de necesitate, dovadă, doză și monitorizare.

Pentru practica medicală și farmaceutică, această perspectivă creează un rol profesional important. Medicul, farmacistul poate contribui la identificarea utilizării inutile sau duplicate, la depistarea potențialelor interacțiuni, la orientarea pacientului către evaluare medicală atunci când simptomele sugerează o patologie și la promovarea unei utilizări responsabile, compatibile cu cadrul legal al afirmațiilor de sănătate.

16. Concluzii

Istoria suplimentării nutriționale este istoria transformării unei observații vechi – aceea că alimentația și substanțele administrate pot modifica starea organismului – într-un domeniu supus biochimiei, toxicologiei, epidemiologiei și medicinei bazate pe dovezi.

Hippocrate a integrat dieta și modul de viață în îngrijirea sănătății; Galen a sistematizat proprietățile alimentelor și prepararea remediilor; Avicenna a organizat farmacologia epocii și a formulat criterii de observare a efectelor; Paracelsus a introdus în mod memorabil problema dozei. Descoperirea vitaminelor a transformat însă această continuitate istorică într-o știință a nutrienților esențiali și a bolilor carențiale.

În medicina și sănătatea publică actuale, suplimentele își găsesc locul într-o ierarhie clară: alimentație adecvată și diversificată, educație și prevenție, identificarea grupurilor de risc, fortificare populațională când este justificată, suplimentare țintită și, atunci când există boală, diagnostic și tratament medical.

Principiul practic poate fi formulat concis: substanța potrivită, persoanei potrivite, în doza potrivită, pentru un obiectiv justificat și o durată adecvată. În această formulare se întâlnesc, simbolic, dietetica hipocratică, preparatul galenic, observația avicenniană și principiul paracelsian al dozei cu exigențele medicinei secolului XXI.

01.09.2026

Bibliografie

1. Hippocrates. Nature of Man; Regimen in Health; Humours; Aphorisms; Regimen I-III; Dreams. Jones WHS, translator. Cambridge (MA): Harvard University Press; 1931. (Loeb Classical Library, vol. 150).
2. Grant M. Dietetics: regimen for life and health. In: Keyser PT, Scarborough J, editors. The Oxford Handbook of Science and Medicine in the Classical World. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 543-554. doi:10.1093/oxfordhb/9780199734146.013.25.
3. Galen. On the Properties of Foodstuffs (De alimentorum facultatibus). Powell O, translator and commentator. Cambridge: Cambridge University Press; 2003. doi:10.1017/CBO9780511482892.
4. Avicenna. A Treatise on the Canon of Medicine of Avicenna. Gruner OC, translator. London: Luzac & Co.; 1930.
5. Sajadi MM, Mansouri D, Sajadi MR. Ibn Sina and the clinical trial. Ann Intern Med. 2009;150(9):640-643. doi:10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00011.
6. Paracelsus. Four Treatises of Theophrastus von Hohenheim, Called Paracelsus. Sigerist HE, editor; Temkin CL, Rosen G, Zilboorg G, Sigerist HE, translators. Baltimore: Johns Hopkins Press; 1941.
7. Grandjean P. Paracelsus revisited: the dose concept in a complex world. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2016;119(2):126-132. doi:10.1111/bcpt.12622.
8. Lind J. A Treatise of the Scurvy. Edinburgh: Sands, Murray and Cochran; 1753.
9. Dresen E, Lee ZY, Hill A, Notz Q, Patel JJ, Stoppe C. History of scurvy and use of vitamin C in critical illness: a narrative review. Nutr Clin Pract. 2023;38(1):46-54. doi:10.1002/ncp.10914.
10. Hopkins FG. Feeding experiments illustrating the importance of accessory factors in normal dietaries. J Physiol. 1912;44(5-6):425-460. doi:10.1113/jphysiol.1912.sp001524.
11. Funk C. The etiology of the deficiency diseases. J State Med. 1912;20(6):341-368.
12. Semba RD. The discovery of the vitamins. Int J Vitam Nutr Res. 2012;82(5):310-315. doi:10.1024/0300-9831/a000124.
13. Piro A, Tagarelli G, Lagonia P, Tagarelli A, Quattrone A. Casimir Funk: his discovery of the vitamins and their deficiency disorders. Ann Nutr Metab. 2010;57(2):85-88. doi:10.1159/000319165.
14. Kalra EK. Nutraceutical-definition and introduction. AAPS PharmSci. 2003;5(3):E25. doi:10.1208/ps050325.
15. McCollum EV. The paths to the discovery of vitamins A and D. J Nutr. 1967;91(2 Suppl):11-16. doi:10.1093/jn/91.2Suppl.11.
16. European Parliament and Council. Directive 2002/46/EC of 10 June 2002 on the approximation of the laws of the Member States relating to food supplements. Off J Eur Communities. 2002; L183:51-57.
17. European Parliament and Council. Regulation (EC) No 1924/2006 of 20 December 2006 on nutrition and health claims made on foods. Off J Eur Union. 2006; L404:9-25.
18. World Health Organization. Micronutrients [Internet]. Geneva: WHO; [cited 2026 Aug 31]. Available from: https://www.who.int/health-topics/micronutrients
19. Allen L, de Benoist B, Dary O, Hurrell R, editors. Guidelines on Food Fortification with Micronutrients. Geneva: World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2006.
20. Pearce EN, Zimmermann MB. The prevention of iodine deficiency: a history. Thyroid. 2023;33(2):143-149. doi:10.1089/thy.2022.0454.
21. Garrett GS, Bailey LB. A public health approach for preventing neural tube defects: folic acid fortification and beyond. Ann N Y Acad Sci. 2018;1414(1):47-58. doi:10.1111/nyas.13579.
22. Quinn M, Halsey J, Sherliker P, Pan H, Chen Z, Bennett DA, et al. Global heterogeneity in folic acid fortification policies and implications for prevention of neural tube defects and stroke: a systematic review. EClinicalMedicine. 2024;67: 102366. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102366.
23. US Preventive Services Task Force. Vitamin, mineral, and multivitamin supplementation to prevent cardiovascular disease and cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2022;327(23):2326-2333. doi:10.1001/jama.2022.8970.
24. O’Connor EA, Evans CV, Ivlev I, Rushkin MC, Thomas RG, Martin A, et al. Vitamin and mineral supplements for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2022;327(23):2334-2347. doi:10.1001/jama.2021.15650.
25. European Food Safety Authority. Summary of Tolerable Upper Intake Levels and safe levels of intake for vitamins and minerals. Version 10. Parma: EFSA; 2024.
26. EFSA Scientific Committee. Guidance on safety assessment of botanicals and botanical preparations intended for use as ingredients in food supplements. EFSA J. 2009;7(9):1249. doi:10.2903/j.efsa.2009.1249.
27. Navarro VJ, Khan I, Björnsson E, Seeff LB, Serrano J, Hoofnagle JH. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology. 2017;65(1):363-373. doi:10.1002/hep.28813.

28. Rivero-Pino F, Casanova AG. Hepatotoxicity due to dietary supplements: state-of-the-art, gaps and perspectives. Crit Rev Toxicol