Diagnostic diferențial complex la pacient cu sindrom nefrotic impur

Introducere: Sindromul nefrotic este o cauză importantă de afectare renală, ce poate evolua cu degradarea funcției renale și progresie către stadiul final al insuficienței renale, ce necesită tratament de supleere a funcției renale (dializă).

Prezentare de caz: Pacient în vârstă de 59 ani, fumător 20 ani-pachete, neconsumator de alcool, se prezintă pentru sindrom nefrotic impur (insuficiență renală acută, HTA, hematurie microscopică) .

Din antecedente, remarcăm diagnosticul de mielom multiplu în 2009, cu un pic IgG kappa 3 g/dl la electroforeza proteinelor serice și imunofixare. S-a realizat atunci o mielogramă care a arătat plasmocite 12%. în 2020, mielograma a fost repetată și s-au observat plasmocite 9%. Dozajul IgG Kappa a rămas stabil. Nu s-au observat leziuni osoase la radiografiile de oase lungi sau la RMN osos.

În 2015, pacientul a fost diagnostiat cu lupus eritematos sistemic, cu afectare cutanată, dovedită prin biopsie cutanată, afectare articulară și manifestări biologice (FAN pozitiv și anticorpi anti Sm).

Din 2021, pacientul prezintă o neuropatie periferică predominant senzitivă, cu scăderea amplitudinii potențialelor electrice la EMG.

Remarcăm și antecedente cardio- vasculare marcate: cardiopatie dilatativă cu fracție de ejecție scăzută (33%), de origine mixtă: ischemică, valvulară și aritmică. Ischemia cardiacă este severă, cu stenoze multiple ale coronarei drepte, tratate prin angioplastie și 3 stenturi active în 2020. În septembrie 2020, pacientul a prezentat un episod de flutter atrial, care a fost tratat prin ablație, cu obținerea unui ritm sinusal. Atriul stang fiind dilatat, s-a estimat că riscul de recurență este mare și s-a menținut tratamentul anticoagulant. De asemenea, pacientul prezintă și o stenoză aortică valvulară moderată.

Examenul clinic la internare a arătat un pacient casectic, cu edeme importante la membrele inferioare, albe, moi, pufoase, ce lasă godeu la apăsare, hipocratism digital și teleangiectazii.

S-a realizat un bilant biologic care a pus în evidență insuficiență renală acută, cu o creatinină de 1,5 mg/dl, versus 0,8 mg/dl cu 3 luni înaintea internării. Electroforeza proteinelor serice a arătat hipoalbuminemie 2,5 g/dl, iar imunofixarea a arătat persistența pic-ului monoclonal IgG kappa, stabil față de 2009.  Examenul de urină a pus în evidență proteinurie 5 g/g și hematurie microscopică cu cilindri hematici. Proteinuria Bence Jones a fost negativă. Evaluarea imunologică a arătat: FAN pozitiv, Ac Anti ADN negativi, Ac anti sm pozitiv, ANCA negativ. Anticorpii Anti PLA2R au fost de asemenea negativi. S-a dozat și Ac  anti THSD7A, care au fost negativi.

Pentru a elucida patogenia cardiomiopatiei dilatative, s-a realizat un test genetic- panel de gene pentru cardiomiopatie dilatativă, care a fost negativ.

S-a realizat ințtial o biopsie de glandă salivară, care nu a pus în evidență amiloidoză. Ulterior s-a realizat o puncție biopsie renală care a arătat un aspect de nefropatie membranoasă. Examenul în imunofluorescență a arătat doar depozite izolate de IgG și c3, fără monotipie kappa sau lambda. Colorația Roșu Congo a fost de asemenea negativă.

Tratament: s-a introdus tratament de inducție cu ciclofosfamidă iv, urmat de tratament de întreținere cu Ritximab.

Evoluție: Funcția renală a continuat să se degradeze și după un an pacientul a intrat în program de hemodializă.  

Discuții:

Diagnosticul diferențial în acest caz de sindrom nefrotic impur este complex. Datorită antecedentelor de lupus eritematos systemic, inițial s-a suspectat o nefropatie lupică clasa V. Această ipoteză a fost infirmată de examenul în imunofluorescență, care nu a arătat aspectul tipic de “full house” ci doar câteva depozite izolate de IgG și c3.

O altă ipoteză în patogenia sindromului nefrotic afectarea renală din cadrul mielomului. în sprijinul acestei ipoteze vin antecedentele de mielom multiplu IgG kappa și neuropatia periferică senzitivă. Mielograma a arătat plasmocitoză medulară > 10%, dar criteriile CRAB au fost absente (fără anemie, calcemie normală, fără leziuni osoase la radiografie, iar insuficiența renală are altă etiologie decât mielomul). Electroforeza proteinelor serice și imunofixarea au arătat prezența pic-ului monoclonal  IgG kappa stabil cantitativ față de 2009. Proteinuria Bence Jones a fost negativă.

Nu s-au observat evenimente care sa impună începerea unui tratament hematologic pentru mielom (plasmocite clonale în maduva osoasă < 60%, fără anomalii notabile ale lanțurilor ușoare și fără leziuni la RMN osos). Mielomul a fost considerat indolent (smoldering multiple myeloma), fără necesitate de tratament.

Afectarea renală în mielom cuprinde tubulopatie mielomatoasă, amiloidoză AL, boală Randall și sindromul Fanconi.  Nici biopsia de glande salivare și nici biopsia renală nu au arătat aspecte în favoarea amiloidozei. Nu au fost elemente clinice sau paraclinice în favoarea celorlate entități patologice.

Tot în cadrul afectării renale secundare, gamapatiilor monoclonale pot fi nefropatiile cu depozite organizate de imunoglobuline: fibrilare și imunotactoide. Aceste nefropatii se pot prezenta clinic cu sindrom nefrotic. Din păcate, fragmentul de țesut prelevat prin biopsie renală nu a fost analizat la microscopie electronică pentru a putea exclude acest diagnostic.

O altă maladie ar putea fi responsabilă de sindrom nefrotic, neuropatie senzitivă și cardio miopatie: amiloidoza geneticaă cu transtiretină. Totuși, după cum este descris mai sus, biopsiile renală și de glande salivare nu au arătat amiloidoză, iar testul genetic (panel) care a cuprins și gena TTR pentru amiloidoză la transtiretină a fost negativ.

În cadrul dagnosticului etiologic al nefropatiei membranoase pot fi cauze primitive sau secundare. Dozarea anticorpilor Anti PLA2R a fost negativă. De asemenea, anticorpii anti THSD7A au fost negativi. S-a realizat un bilanț etiologic în căutarea unei posibile cauze paraneoplazice, țințnd cont și de antecedentele de tabagism. S-au efectal CT toraco-abdomino-pelvin și fibro-coloscopie, și PET scanner care nu au pus în evidență leziuni suspecte.

În urma investigațiilor clinice și paraclinice, s-a pus diagnosticul de nefropatie membranoasă primitivă PLA2R și THSD7A negativă, lupus quiescent și mielom multiplu indolent. Pacientul a urmat tratament imunosupresor cu ciclofosfamidă și Rituximab, dar fără ameliorare clinico- biologică. Funcția renală s-a degradat progresiv și după 1 an pacientul a început hemodializa.

Particularitatea cazului constă în intricarea multiplelor patologii ce pot contribui la apariția unui sindrom nefrotic și complexitatea diagnosticului diferențial.

Concluzii:

• În acest caz, sindromul nefrotic impur a fost atribuit unei nefropatii membranoase primitive.
• Lupusul eritematos sistemic, entitate rară la barbați, poate coexista cu o altă patologie renală
• Mielomul multiplu poate fi indolent, fără să afecteze rinichiul, în acest caz.

Bibliografie:

1. Rajkumar SV, Kumar S, Lonial S, Mateos MV. Smoldering multiple myeloma current treatment algorithms. Blood Cancer J. 2022 Sep 5;12(9):129.
2. Ronco et al. membranous nephropathy. Nature reviews disease primers 7 (69) 2021.
3. Liu W, Gao C, Dai H, Zheng Y, Dong Z, Gao Y, Liu F, Zhang Z, Liu Z, Liu W, Liu B, Liu Q, Shi J. Immunological Pathogenesis of Membranous Nephropathy: Focus on PLA2R1 and Its Role. Front Immunol. 2019 Aug 6; 10:1809.
4. Herrera GA, Turbat-Herrera EA. Renal diseases with organized deposits: an algorithmic approach to classification and clinicopathologic diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2010 Apr;134(4):512-31
5. KDIGO Guidelines on glomerular diseases 2021. https://kdigo.org/guidelines/gd/