Diagnosticul ecografic al anomaliilor scheletale fetale

Displaziile scheletale (numite și osteocondrodisplazii) constituie un grup mare, heterogen, de peste 700 de tulburări care implică dezvoltarea unor segmente de os și cartilaj. Oasele afectate sunt mai scurte, creșterea lor în timp este mai lentă decât normal, iar morfologia și mineralizarea lor sunt de obicei anormale. O displazie scheletală specifică poate avea o variabilitate fenotipică considerabilă și are adesea caracteristici care se suprapun cu alte displazii scheletale, astfel ca diagnosticul prenatal  poate fi dificil. Când nu se poate stabili un diagnostic specific, obiectivul prenatal imediat este de a determina dacă displazia va limita viața sau va modifica viața postnatal. Deși majoritatea feților cu o displazie scheletală care limitează viața sunt născuți morți, sau mor în prima săptămână de viață, unii supraviețuiesc luni, sau chiar ani, cu terapie medicală agresivă. Aceasta este baza folosirii termenului „limitatoare de viață” mai degrabă decât „letal”, deoarece acesta din urmă nu cuprinde pe deplin cursul clinic potențial postnatal cu suport medical agresiv.

Clasificare

Comitetul de Nosologie al Societății Internaționale de Displazii Scheletale a creat un sistem care include 771 de tulburări diferite asociate cu 552 de gene clasificate în 41 de grupuri majore pe baza fenotipului lor clinic, radiografic și/sau molecular.¹

Prevalența generală la naștere a displaziilor scheletice este estimată a fi de 1,1 până la 4,5 la 10.000 de nașteri.^2-4 Incidența pentru fiecare dintre cele 771 displazii scheletice individuale cunoscute este redusă.^5,6

Cand suspectăm o displazie scheletală?

O displazie scheletală fetală poate fi mai întâi suspectată la screening-ul de prim trimestru. Mai frecvent însa, este suspectată atunci când o lungime scurtă a femurului (FL), sau alte anomalii osoase sunt observate la studiul anatomic fetal de rutină din trimestrul al doilea. De obicei, o prezentare prenatală precoce este asociată cu displazii scheletale mai severe, adică cele cu un prognostic limitativ de viață, deoarece toracele mic duce la hipoplazie pulmonară și insuficiență respiratorie după naștere. În schimb, anomaliile scheletale ale displaziilor care modifică viața pot să nu fie evidente până în al treilea trimestru sau în orice moment de la naștere până la viața adultă. Astfel, un examen al scheletului fetal normal în trimestrul al  doilea nu exclude o displazie scheletală care poate modifica viața.

Evaluare ecografica

Orice făt care prezintă lungimea femurului sau humerusului mai < percentila 5 sau −2 SD față de medie sub 24 de săptămâni, trebuie evaluat într-un centru care are experiență în evaluarea întregului schelet fetal și are capacitatea de a oferi consiliere genetică.

La feții cu oasele lungi mai mult de 3 SD sub medie exista o suspiciune majoră că au o displazie scheletală, mai ales dacă circumferința craniană este > percentila 75. Majoritatea displaziilor scheletale cu debut prenatal prezintă o relativă disproporție a măsurătorilor scheletale în comparație cu cele ale craniului.

Compararea lungimii relative a tuturor oaselor lungi și cu valorile normale va determina dacă există în primul rând rizomelie, mezomelie, micromelie sau acromelie. Un raport util pentru evaluare este raportul femur-picior, care este aproximativ 1 pe parcursul sarcinii. De exemplu, acele tulburări care se prezintă în principal cu rizomelie vor prezenta raport alterat femur-picior (<1). Pe lângă evaluarea oaselor lungi, există și alți parametri ecografici care ar trebui evaluați și pot fi de ajutor în aceste tulburări de diferențiere.⁷  (Tab 1.), Fig 1, Fig. 2

Când este o anomalie scheletală letală?

Una dintre cele mai importante determinări, care trebuie făcute prin ecografie, este cea a letalității neonatale sau infantile. Definiția letalității poate fi una dificilă. Letalitatea apare în majoritatea displaziilor scheletale ca urmare a unei circumferințe toracice mici și a hipoplaziei pulmonare consecutive. Cu toate acestea, nu toate displaziile scheletale asociate cu circumferințe toracice mici sunt asociate cu letalitate imediată.

Folosind criteriile ecografice pentru letalitate, mai ales raportul torace-circumferință abdominală <0,618 și raportul lungimea femurului și circumferința abdominală <0,16 sugerează puternic letalitatea.⁸  Când sunt vizualizate anomalii concomitente în alte sisteme de organe, există o morbiditate și mortalitate crescută. În literatură se descriu numeroși indici și markeri ecografici asociați cu letalitatea unei displazii scheletale. (tab. 2)

Este important de menționat că acuratețea diagnosticului prenatal al displaziilor scheletale folosind abordări ecografice de rutină este de 40-68%.^9,10  Diagnosticarea greșită poate duce la informații inexacte privind riscul de recurență și la un management suboptim al pacienților.

Diagnostic genetic

Recent, odată cu progresul în tehnologia next-generation sequencing, secvențierea cu randament ridicat a fost considerată o metodă eficientă pentru diagnosticul genetic. Whole exome sequencing (WES), este avantajoasă în identificarea variantelor „de novo” și heterozigotia compusa.^11,12  Colegiul American de Genetică Medicală și Genomică (ACMG), sugereaza ca NGS poate fi considerată pentru a crește sensibilitatea diagnosticului atunci când testarea tradițională a genelor, cum ar fi analiza microarray, nu a reușit să dea un rezultat definitiv pentru diagnostic¹³.

Recomandari

1. Feții cu oase lungi < percentila 5 sau > 3 SD  sub medie ar trebui evaluați într-un centru cu experiență în diagnosticul displaziilor scheletale
2. Următoarele măsurători ecografice fetale trebuie efectuate: craniul fetal (DBP și HC), profilul facial, mandibulă, claviculă, scapulă, circumferința toracică, corpurile vertebrale, lungimea tuturor oaselor lungi, mâinile și picioarele.
3. Feții cu oase lungi >3 SD sub medie prezintă o suspiciune majoră de displazie scheletală, mai ales dacă circumferința craniană este > percentila 75.
4. Letalitatea trebuie determinată de raportul de măsurare între circumferința toracelui și circumferința abdominală și/sau raportul dintre lungimea femurului și circumferința abdominală. Un raport dintre circumferința toracică și abdominală de <0,6 sau un raport lungimea femurului și circumferința abdominală <0,16 este inalt sugestivă pentru o tulburare letală perinatală, deși există excepții.
5. Testarea moleculară trebuie oferită la sarcinile la care se suspectează o displazie scheletala: NGS panel scheletal sau WES  pentru a crește rata de diagnostic specific.

Fig 1. Torace îngustat

Fig 2. Bosa frontala

Tabel 1. Abordarea ecografică standardizată a displaziilor scheletice

Tabelul 2. Indici și markeri sugestivi pentru letalitate

Bibliografie

1. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, Cohn DH, Cormier-Daire V, Girisha KM, Hall C, Krakow D, Makitie O, Mundlos S, Nishimura G, Robertson SP, Savarirayan R, Sillence D, Simon M, Sutton VR, Warman ML, Superti-Furga A. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023 May;191(5):1164-1209
2. Barkova E, Mohan U, Chitayat D, Keating S, Toi A, Frank J, Frank R, Tomlinson G, Glanc P Fetal skeletal dysplasias in a tertiary care center: radiology, pathology, and molecular analysis of 112 cases.Clin Genet. 2015 Apr;87(4):330-7. Epub 2014 Jul 26.
3. Rasmussen SA, Bieber FR, Benacerraf BR, Lachman RS, Rimoin DL, Holmes LB, Epidemiology of osteochondrodysplasias: changing trends due to advances in prenatal diagnosis.Am J Med Genet. 1996;61(1):49
4. Connor JM, Connor RA, Sweet EM, Gibson AA, Patrick WJ, McNay MB, Redford DH Lethal neonatal chondrodysplasias in the West of Scotland 1970-1983 with a description of a thanatophoric, dysplasialike, autosomal recessive disorder, Glasgow variant. Am J Med Genet. 1985;22(2):243.
5. Krakow D, Lachman RS, Rimoin DL. Guidelines for the prenatal diagnosis of fetal skeletal dysplasias. Genet Med. 2009;11(2):127.
6. Camera G, Mastroiacovo P. Birth prevalence of skeletal dysplasias in the Italian Multicentric Monitoring System for Birth Defects. Prog Clin Biol Res. 1982;104:441
7. Campbell J, Henderson A, Campbell S. The fetal femur/foot length ratio: a new parameter to assess dysplastic limb reduction. Obstet Gynecol. 1988;72:181–184
8. Rahemtullah A, McGillivray B, Wilson RD. Suspected skeletal dysplasias: femur length to abdominal circumference ratio can be used in ultrasonographic prediction of fetal outcome. Am J Obstet Gyneco. 1997;177:864–869
9. Parilla BV, Leeth EA, Kambich MP, Chilis P, MacGregor SN. Antenatal detection of skeletal dysplasias. J Ultrasound Med. 2003;22:255–258.
10. Rasmussen SA, Bieber FR, Benacerraf BR, Lachman RS, Rimoin DL, Holmes LB. Epidemiology of osteochondrodysplasias: changing trends due to advances in prenatal diagnosis. Am J Med Genet. 1996;61:49–58
11. Fu F, Li R, Li Y, et al. Whole exome sequencing as a diagnostic adjunct to clinical testing in fetuses with structural abnormalities. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(4):493–502.
12. Chandler N, Best S, Hayward J, et al. Rapid prenatal diagnosis using targeted exome sequencing: a cohort study to assess feasibility and potential impact on prenatal counseling and pregnancy management. Genet Med. 2018;20(11):1430–1437.
13. Huang Y, Liu C, Ding H, et al. Exome sequencing in fetuses with short long bones detected by ultrasonography: a retrospective cohort study. Front Genet. 2023;14(2):1032346.