Dimensiunea translațională a schizofreniei bazată pe vulnerabilitățile biologice particulare

The translational dimension of schizophrenia based on particular biological vulnerabilities

The present paper represents a retrospective analysis of the neurobiological concepts involved in such complex etiopathogenic models of schizophrenia. I think that the intuition of Eugen Bleuler (1911) to discuss about ’’Dementia Precox (a term used by Emil Kraepelin for schizophrenia) or the group of schizophrenics’’, was and remains brilliant because it points extremely effectively two constants of the clinical aspect for this severe mental disorder, the progressive cognitive deficit and the great variability of the clinical facets of the disease.

Pornind de la aceste premize, este necesar să facem delimitarea între aspectele clinice versatile, dar capabile de a putea fi grupate din punct de vedere clinic pe baza criteriilor valide de diagnostic statistic, în principalele forme clinice ale schizofreniei și existența unor sindroame clinice care sunt secundare unor modificări cerebrale organice de tip schzofrenia like-psihosis.
Dispunând de o vastă experiență clinică personală, pot afirma că nu există tablouri clinice decât în cel mult 1/3 din cazuri, care să îndeplinească „ca la carte“ criteriile clinico-statistice pentru o anumită formă de boală, restul de 2/3 prezentând un amestec de simptome sau sindroame incomplete sau fragmentare, la care se mai pot adăuga „elementele exogene“, determinate de comorbiditățile somatice și neurologice sau de veritabile patologii induse de efectele adverse ale medicației psihofarmacologice sau nonpsihiatrice.
În acest sens este suficient să amintim poziția nozografică dificilă în care se află schizofrenia hebefrenică, hebefrenia fiind un concept lansat de Edwald Hecker în 1871, care este asociat în general cu schizofrenia cu debut preadolescentin. Aceleași dificultăți nozografice le îmbracă și forma catatonică a bolii (Kahlbaum, 1890).
În momentul actual, aceste forme de schizofrenie sunt interpretate ca și suferințe cerebrale multiple, care impun un diagnostic diferențial extrem de pretențios și au un risc evolutiv important care necesită, în cele mai multe cazuri, asistență de urgență într-un serviciu de terapie intensivă. În practica curentă, aceste forme sunt poate cele mai litigioase cazuri, fiind frecvent asociate cu acuzațiile de malpraxis.
În această situație, lucrurile se complică mult dacă tabloul debutului clinic a fost dominat de simptome pozitive sau comportamente antisociale, care au condus la abordarea terapeutică psihofarmacologică de urgență. În aceste condiții, se impune monitorizarea strictă a pacienților, atât în secțiile clinice cât și în serviciile de terapie intensivă, necesitând un amplu diagnostic diferențial față de sindromul neuroleptic malign sau sindromul serotoninergic (sindroame induse medicamentos, fiind considerate drept efecte adverse severe), dar și cu posibilitatea existenței unei componente patogenice autoimmune „encefaloptia cu anticorpi anti-receptori NMDA“.
Cred că este util să trecem în acest moment în revistă câteva elemente de diagnostic clinic și eventuali indicatori biologici, pentru aceste condiții patogenice:

A. Sindromul neuroleptic malign prezintă următorii markeri clinici, care apar la un pacient, care în ultimele 72 de ore a beneficiat de terapie cu medicamente psihotrope sau non-psihotrope, cu o capacitate mare de blocare a receptorilor de tip D2 pentru dopamină:
• rigiditate musculo-scheletală progredientă;
• stare confuzională sau catatonică;
• transpirații profuze (diaforeză) cu pierdere mare de electroliți, pacienții putând prezenta un sindrom de hiponatremie cu valoarea Na mai mică decât 135 meq/l, care poate determina diminuarea brutală a nivelului cognitiv, dar și o hipotasemie care în condițiile prezenței hipertermiei, tahicardiei ventriculare, dar și a terapiei cu un antipsihotic care poate crește intervalul QT, amplificând riscul apariției fibrilației ventriculare și a decesului;
• temperatură mai mare de 380 C cu tendința de creștere rapidă la 400 C și rezistență terapeutică la medicația uzuală antitermică;
• tulburări motorii de tip extrapiramidal, tremor parkinsonian, akatisie sau sindromul akatisie-disforie care anunță un episod de tip raptus comportamental auto sau hetero-agresiv;
• crize distonice, care pot fi asociate unor vulnerabilități genetice de tip parkin 1 și care indică un risc evolutiv pentru apariția sindromului de diskinezie tardive;
• crize mioclonice;
• dizartrie;
• disfagie, cu risc major de sufocare prin embol alimentar;
• sindrom disautonomic, cu intoleranță ortostatică a tensiunii arteriale, fenomen care poate determina sincope sau crize de hipotensiune, însoțite de cădere și posibilitatea unor traumatisme craniene sau scheletale severe.
Markerii biologici:
• leucocitoză, cu valori relative mari, care în condițiile manifestărilor incipiente ale sindromului neuroleptic malign (SNM) și ale hipertermiei, poate întârzia diagnosticul, derutând echipa medicală, aceasta interpretând simptomatologia ca fiind determinată de o condiție patogenică infecțioasă;
• valori mult mărite, de 3-4 ori față de normal a creatinin-fosfokinazei (CPK), denumită și creatinin-kinase (CK) (valorile normale fiind la persoanele de sex feminin mai mici de 192 UI/L și la persoanele de sex masculin fiind mai mici de 308 UI/L) care pot semnaliza fenomenul de rabdomioliză, leziuni musculare, scheletale și miocardice, inclusiv infarctul miocardic acut și tulburările renale disfuncționale sau lezionale;
• alterarea coagulării, cu creșterea valorilor dimerilor, amplificând riscul trombotic mai ales la pacienții deshidrați;
• creșterea mioglobinei ca și consecință a distrugerii fibrelor musculare prin fenomenul de rabdomioliză, iar mioglobina depusă la nivelul tubulilor renali, poate determina insuficiență renală acută;
• creșterea creatininei indică alterarea funcțională renală;
• acidoza metabolică;
• creșterea valorilor transaminazelor.
Aceste date au fost adaptate după Orsoni Laura și U. Volpe (Expert Guidance On The Differential Diagnosis In Neuroptic Malignance Syndrome, Expert Review Of Neurotherapeutics, 2025, Vol. 25, No. 2, Pag. 125-132).
Prezența în antecedentele pacienților a unor manifestări extrapiramidale induse de doze mici de neuroleptice sau a fenomenelor de tip distonic, asociate cu mioclonii, pot fi un indicator de predicție al riscului de declanșare a sindromului neuroleptic malign, mai ales, în condițiile de creștere a dozelor terapeutice sau a polipragmaziei. La ieșirea dintr-un astfel de sindrom neuroleptic malign, pacienții pot prezenta disfuncție cerebeloasă cu manifestări neurologice de tip ataxie și incoordonare, iar la examinările neuroimagistice, se evidențiază atrofia cerebeloasă, atât la nivelul emisferelor cât și a vermisului.
Concomitent cu aceste tulburări, pacienții prezintă accentuarea disfuncțiilor cognitive, confirmând ipoteza lui Nancy Andreasen, de existență a sindromului de dismetrie cognitivă, care are ca și substrat patogenic disconectivitatea antero-posterioară între polul frontal al creierului și cerebel, demonstrând importanța cerebelului în cadrul circuitelor cognitive.
Important de reținut pentru practicieni este faptul că la un pacient care a prezentat un episod de sindrom neuroleptic malign se va evita reintroducerea medicației psihotrope cu efect dopaminic antagonist.

B. Sindromul serotoninergic este consecința toxică a excesului de serotonină, indus de anumite substanțe sau medicamente, care amplifică producția de serotonină.
Cele mai implicate medicamente sunt reprezentate de substanțele antidepresive (SSRI, SNRI, antidepresivele triciclice, inhibitorii de monoaminoxidază), antiepileptice (Lamotrigina, Carbamazepina, Vaproat), antiemetice (Ondansetron, Granisetron, Metoclopramid), antimigrenoase (Tiptan, Ergotamină, Dimetil Ergonovina), opioizi (Fentanil, Metadonă, Tramadol), droguri ilicite (Metamfetamină, Amfetamină, Extasy • NMDA, LDS), alte medicamente (Albastru de metilen, Fluconazol, Clorfeniramină, ceai de sunătoare) (adaptat după Mikkelsen N., Damkier P. și Pedersen F. A., Serotonin Syndrome, Focused Review, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2023, pag. 133; 124-129).
Sindromul serotoninergic prezintă un amalgam de simptome clinice generale, asociate cu simptome neurologice și manifestări psihiatrice, pe fondul unei evidente disfuncții a sistemului nervos autonom.
Debutul este anunțat de creșterea nivelului de anxietate, acompaniat de manifestări gastro-intestinale dominate de sindromul diareic, greață și vărsături, hiperreflexivitate osteotendinoasă, creșterea progresivă a temperaturii, midriază și tendința la manifestări de tip mioclonic.
Aceste simptome sunt frecvent confundate cu simptomele efectelor adverse de tip gastro-intestinal induse de medicația antidepresivă proserotoninergică.
Diagnosticul de suspiciune pentru un sindrom serotoninergic se bazează pe prezența midriazei, disfuncției autonome, a hiperreflexivității osteotendinoase și a mioclonusului sesizat de pacient sau de aparținători, ca și mișcări involuntare ale membrelor inferioare apărute în timpul somnului. Este momentul ideal de stopare a sindromului serotoninergic prin întreruperea medicației proserotoninergice și luarea unor minime măsuri de reechilibrare hidroelectrolitică și de diminuare a anxietății, prin utilizarea benzodiazepinelor.
În lipsa măsurilor preventive, sindromul serotoninergic progresează rapid, apărând crizele mioclonice, mergând până la crize generalizate, plushing-ul intens la nivelul feței, agitație psihomotorie, episoade de rigiditate musculo-scheletală alterând cu stări de agitație psihomotorie, urmate de confuzie mintală, hipertermie severă (mai mult de 41,50 C), insuficiență respiratorie și cardiacă.
În evaluarea clinică atât a sindromului neuroleptic malign (SNM), cât și a sindromului serotoninergic, un element important este reprezentat de sindromul de rabdomioliză, caracterizat prin triada clinică mialgie, slăbiciunea forței musculare, cu apariția atrofiilor și a mioglobinuriei.
O impotanță majoră în evaluarea riscului pentru declanșarea unui sindrom rabdomiolitic, trebuie acordată medicației psihotrope de risc, respectiv antipsihotice și antidepresive, dar și a asocierii acestora cu medicamentele non-psihotrope care pot induce acest sindrom, din care remarcăm:
• statinele și agenții antilipidici, care sunt frecvent utilizate la pacienții psihiatrici pentru corectarea dislipidemiilor din cadrul sindromului cardiometabolic;
• antihistaminicele;
• medicamentele antiagregante de tipul acidului acetilsalicilic;
• halotanul și propofolul, în situația unor evenimente chirurgicale care impun anestezia generală;
• consumul de alcool sau de substanțe psihoactive ilegale, în cazul unor patologii duale.

Acest sindrom de rabdomioliză beneficiază de un important indicator biologic, reprezentat de creșterea marcată a creatinin kinazei la valori de peste 5000 UI/zi.
Sindromul a fost descris pentru prima dată de Meyer-Betz (1900) și a fost cunoscut mult timp sub denumirea de boala Meyer-Betz. Mecanismul patogenic al acestui sindrom este reprezentat de dereglarea funcțională a canalelor ionice și a pompelor pentru Na, K și Ca de la nivelul membrane fibrelor musculare (sarcolema), cu eliberarea inițială a ionului de Ca în spațiul extracelular.
Amplificarea nivelului extracelular de Ca determină lezarea membranei mitocondriale, cu apariția disfuncției mitocondriale, care determină accentuarea stresului oxidativ (ROS), fenomen ce conduce la prăbușirea suportului energetic functional de la nivel celular, reprezentat de ATP (adenozin-trifosfat).
Pierderea masivă de ATP este determinată de invazia ionilor de Ca, prin porii lezați ai membranei mitocondriale și declanșează procesul de peroxidare lipidică a proteinelor fibrilare, care dezorganizează într-o manieră lezională fibrele actinice, conducând la ruperea fibrelor musculare. Rolul disfuncției mitocondriale și a stresului oxidativ este important în schizofrenie, întrucât procesul de peroxidare lipidică a proteinelor poate acționa și la nivelul proteinelor G de la nivelul structurilor receptorale din cadrul sinapselor dopaminice sau serotoninice, cât și a receptorilor de tip NMDA.
Aceste modificări de structură receptorală, mai ales pentru receptorii de tip NMDA, stau la baza declanșării mecanismelor autoimmune care reprezintă suportul patogenic al encefalitei autoimune cu anticorpi anti-NMDA. De obicei, această patologie apare la pacienții cu schizofrenie, după o evoluție lungă, de peste 30 de ani, a bolii. Tabloul clinic poate îmbrăca un aspect dramatic, cu crize convulsive, manifestări de tip distonic, agitație psihomotorie, idei delirante, halucinații polimorfe și stare catatonică.
În acest context, este dificil de diagnosticat corect afecțiunea autoimună, pe baza unor criterii predominant clinice și somatice, care sugerează eronat un episod psihotic atipic. Se impune astfel ca echipa medicală să se gândească la posibilitatea unei asemenea patologii și să procedeze la confirmarea acesteia, prin evaluări biologice, EEG și neuroimagistice.
Examenul EEG prezintă salve de unde delta la aproape jumătate din cazuri, iar la evaluările neuroimagistice apar leziuni focale sau multifocale.
Patognomonic, pentru diagnosticul de certitudine, este identificarea prezenței anticorpilor anti-NMDA în lichidul cefalorahidian (LCR) și în plasma sau sânge.
Dimensiunea translațională a mecanismelor patogenice din schizofrenie este susținută de identificarea unor nivele differentiate de vulnerabilitate biologică, puse în evidență de patogeneza efectelor adverse severe induse de medicamentele psihotrope și non-psihotrope.
Astfel, deși patogeneza SNM-ului nu este pe deplin elucidată, există câteva repere fiziopatologice reprezentate de:
• vulnerabilitatea sistemului dopaminic dominat de o incapacitate primară, probabil determinată genetic, de secreție și transport a dopaminei. Această deficiență se manifestă mai ales la nivelul conexiunii dintre zona ariei tegmentului ventral (ATV) și a substanței negre (SN), cu etajul ganglionilor bazali, deficiență obiectivată de apariția rapidă și frecventă a fenomenelor extrapiramidale la administrarea unor doze mici de neuroleptice;
• alterarea conexiunii nigro-strio-frontală, a cărei consecință este reprezentată de deficitul de dopamină de la nivelul lobului frontal, determinând un veritabil sindrom frontal hipodopaminergic. Acest sindrom este caracterizat prin predominența simptomatologiei negative, anhedoniei, depresiei și a deficitului cognitiv;
• disconectivitatea sistemului dopaminergic bazal cu structurile mezencefalice, nucleul accumbens, talamus și amigdala cerebrală, determinând demodularea emoțională “tocirea afectivă“ și amplificarea impulsivității motorii;
• dezechilibrarea balanței dintre dopamină și serotonină, este consecutivă hipodopaminergiei primare sau secundare (determinată de terapia medicamentoasă), producându-se astfel compensator, o mare cantitate de serotonină, stimulând excesiv hipotalamusul, care eliberează masiv prostaglandinele E1 și E2, perturbând homeostazia întregului organism;
• deficitul primar sau secundar de dopamină conduce la scăderea nivelului de noradrenalină, dezechilibrând sistemul nervos autonom în favoarea excesului de acetilcolină. Sindromul colinergic central se traduce clinic prin episoade confuzionale sau stări de tip delirium, iar la nivel cardiac, prin apariția unor tulburări severe de ritm;
• schizofrenia cu simptome predominant negative este astfel predispusă la apariția unui sindrom neuroleptic malign sau serotoninergic.
Fundalul hipodopaminergic de la nivelul lobului frontal obiectivează și un dezechilibru al balanței GABA/glutamat. Suprastimularea glutamatului poate fi consecutivă blocării excesive a receptorilor dopaminici D2 de către medicamente. Această blocadă receptorală prelungită crește stresul oxidativ (ROS), care amplifică eliberarea de glutamat. Creșterea glutamatului poate fi și consecința unei hipercortizolemii endogene, secundare activării axei HPA. O astfel de situație este reprezentată de stresul intens, determinat de internările involuntare sau de condițiile de mediu social de tip abuziv.
Hiperglutamatergia stimulează producția de dopamină, detrminând un episod psihotic acut, cu impulsivitate comportamentală și risc antisocial, la un pacient considerat de toată lumea ca fiind un pacient extrem de “liniștit“.
Descifrarea mecanismelor patogenice ale diferitelor forme de schizofrenie și a interferențelor acestor mecanisme cu modelele variabile de vulnerabilitate biologică, stau la baza perspectivei de abordare terapeutică translațională și multidisciplinară a acestei patologii, putând ameliora semnificativ evoluția și prognosticul bolii, crescând calitatea vieții pacientului.