Conf. Univ. Dr. Cosmin RoscaAuthors
Larg utilizată în managementul dislipidemiilor, atorvastatina a fost studiată în ultimii ani şi pentru aşa-numitele sale efecte pleiotrope, adică altele decât cele pentru care a fost dezvoltată şi este prescrisă în mod specific. Aceste proprietăți farmacologice nu au legătură cu proprietățile sale anticolesterol, ci acționează prin modularea diferitelor căi de semnalizare care guvernează stresul inflamator, proliferativ și oxidativ.
Ca hipolipemiant, atorvastatina acționează prin inhibarea selectivă, competitivă a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductazei, o enzimă responsabilă de procesul de biosinteză a colesterolului. Această enzimă controlează viteza de transformare a HMG-CoA în mevalonat, care este precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Prin inhibarea HMG-CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului la nivel hepatic, atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă. De asemenea, creşte numărul receptorilor pentru lipoproteinele cu densitate mică (LDL) de la nivelul membranei celulare hepatice, iar astfel creşte viteza de captare şi catabolizare a LDL.
Atorvastatina este prescrisă în mod uzual pentru a controla nivelul sanguin al colesterolului, prevenind astfel riscul de accident vascular cerebral, atac de cord sau alte complicații cardiovasculare. În studiile efectuate cu diferite doze, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%) şi trigliceridelor (14%-33%) şi, în acelaşi timp, a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului.
Pe lângă scăderea colesterolului sanguin, s-au evidențiat pentru atorvastatină efecte suplimentare, cum ar fi reducerea stresului oxidativ și inflamator, îmbunătățirea funcției endoteliale și suprimarea activității trombocitelor, efecte neuroprotectoare, proprietăți de stimulare a formării osului, sau chiar acțiune antiparazitară şi antiinfecțioasă. În acelaşi timp, dacă forma farmaceutică autorizată pentru punerea pe piață este de comprimate administrate oral (în concentrații cuprinse între 10 şi 80 mg), testările pentru efectele pleiotrope cuprind şi alte forme farmaceutice şi diferite căi de administrare.
Atorvastatina, fiind o statină lipofilă, traversează mai uşor bariera hematoencefalică decât o statină hidrofilă, ceea ce o poate face potrivită pentru tratarea unor afecțiuni de la nivelul creierului. O serie de studii au relevat efectele neuroprotectoare ale atorvastatinei la pacienți cu leziuni traumatice cerebrale, cu reducerea edemului şi ameliorarea vasospasmului cerebral, creşterea ratei de supraviețuire şi scăderea duratei spitalizării. Într-un studiu clinic dublu-orb, administrarea unei doze zilnice de 20 mg atorvastatină la pacienți cu traumatism cerebral moderat sau sever a crescut semnificativ nivelul de conștiență și recuperarea funcțională [1].
Dozele mari de atorvastatină, de 40 sau 80 mg, s-au dovedit eficiente pentru ameliorarea simptomelor depresive la pacienți cu leziuni cerebrale traumatice ușoare sau pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată [2]. Ca şi efectul neuroprotector, efectul antidepresiv poate fi explicat prin reducerea stresului oxidativ şi scăderea nivelului de citokine proinflamatorii la nivelul creierului [1,2].
Efectele amintite anterior, completate de efectele dovedite de îmbunătățire a funcției endoteliale si vasomotorii, ar putea fi benefice în prevenirea cefaleei migrenoase. Într-un studiu randomizat triplu-orb, atorvastatina administrată în doza de 20 mg/zi a arătat o reducere semnificativă a numărului de atacuri de migrenă la pacienţii cu migrenă cu aură. În plus, tratamentul cu atorvastatină la această doză a fost asociat cu o reducere semnificativă a severității durerii în timpul celor 8 săptămâni de studiu clinic, fără a provoca evenimente adverse semnificative [3].
Atorvastatina a dovedit efecte osteoprotectoare, cu stimularea formării şi totodată diminuarea reabsorbției osoase. Într-un studiu efectuat pe şobolani, prin care s-a evaluat efectul atorvastatinei asupra osteonecrozei maxilarului, indusă de bifosfonați, s-a constatat că administrarea de atorvastatină are efecte benefice actionând asupra modulării procesului inflamator, controlând nivelurile de citokine proinflamatorii şi atenuând considerabil afectarea osului și a țesuturilor moi [4].
Proprietățile de stimulare a formării osului, coroborate cu efectul antiinflamator, imunomodulator şi antioxidant, ar putea recomanda utilizarea locală a atorvastatinei în tratamentul afecțiunilor parodontale. Formularea sub formă de nanocapsule de chitosan încărcate cu atorvastatină şi doxiciclină, pentru administrarea în buzunarul parodontal, poate fi o soluție pentru tratamentul local al bolii parodontale, controlând atât componenta infecțioasă, cât și inflamatorie a bolii [5].
De altfel, atorvastatina a fost studiată şi pentru efectul său împotriva infecțiilor fungice, bacteriene sau virale, sau ca agent antiparazitar. Mai multe studii au raportat potențialul antifungic al atorvastatinei împotriva Candida albicans. Împotriva candidozei vulvovaginale a fost propusă utilizarea sub formă de emulgel, în timp ce pentru tratarea candidozei bucale a fost testat un film polimeric imprimat 3-D [6]. Atorvastatina a dovedit acțiune sinergică cu compuşii azolici (fluconazol, itraconazol, ketoconazol şi voriconazol) împotriva unor tulpini de C. albicans multi-rezistente. Această acțiune sinergică ar putea fi atribuită acțiunii combinate a acestor medicamente în reducerea sintezei fungice de ergosterol, care a dus la creșterea permeabilității membranei celulare și pătrunderea azolilor în celula fungică [7]. Inhibarea biosintezei ergosterolului ar putea explica, de asemenea, acțiunea antiparazitară a atorvastatinei, care a dovedit o potențială eficacitate în boli ca malaria, boala Chagas, leishmanioza sau blastocistoza [8].
Acțiunile antiinflamatorie, antioxidantă şi antiproliferativă ale atorvastatinei au determinat investigarea acesteia ca potențială terapie pentru tratarea bolilor pulmonare cronice. În BPOC şi emfizem pulmonar, administrarea orală de atorvastatină a redus semnele inflamației, cu reducerea proteinei C-reactivă serice şi a leucocitelor şi neutrofilelor din spută. Fiind evident faptul că atorvastatina are potențialul de a trata bolile pulmonare, s-a pus problema administrării prin inhalare. Studiile privind reformularea atorvastatinei ca formă de terapie prin inhalare se află la început, sunt studii efectuate pe şoareci, folosind aerosoli cu atorvastatină, şi este nevoie de investigații suplimentare pentru a înțelege eficacitatea, mecanismul și toxicitatea atorvastatinei pentru căile respiratorii [9].
În plus, la pacienții cu BPOC, atorvastatina a exercitat un efect chimio-preventiv semnificativ împotriva cancerului pulmonar, într-o manieră dependentă de doză. Studii efectuate pe culturi celulare și modele in vivo au arătat, de asemenea, că atorvastatina are proprietăți antitumorale în cancerul pulmonar cu celule non-mici [9]. Efecte antiproliferative au fost demonstrate şi împotriva unor diferite alte tipuri de celule canceroase. Într-un studiu efectuat pe linii celulare de carcinom cervical, melanom malign, carcinom hepatocelular, cancer de sân, sarcom Ewing, pentru evaluarea mai multor statine, atorvastatina și simvastatina s-au dovedit a fi cele mai puternice inhibitoare ale proliferării celulare pentru majoritatea tipurilor de celule canceroase luate în lucru [10]. La pacientele cu cancer de sân, şi care sunt supuse ședințelor de radioterapie, administrarea locală a unui gel cu atorvastatină 1% de două ori pe zi a redus eficient mâncărimea, durerea și edemul mamar, simptome ce apar în mod frecvent în timpul radioterapiei [11].
În concluzie, atorvastatina a dovedit efecte pozitive în tratamentul persoanelor cu diferite afecțiuni, de la cele cardiovasculare până la boli pulmonare, cancer sau boli inflamatorii cronice, ceea ce ar putea duce în viitor la creşterea şi diversificarea utilizării acesteia. Cu toate acestea, mecanismul specific al atorvastatinei în tratarea acestor boli, precum şi proprietățile farmacocinetice, interacțiunile medicamentoase, contraindicațiile și efectele adverse trebuie să fie profund explorate, înainte de a fi adăugată în ghidurile standard de tratament pentru asemenea afecțiuni.
Bibliografie:
Soltani F et al., Evaluation of the Effect of Atorvastatin Administration on the Outcomes of Patients with Traumatic Brain Injury: A Double-blinded Randomized Clinical Trial, Anesth Pain Med. 2021; 11(4): e117140.
M.-C. Lee et al., Effects of various statins on depressive symptoms: A network meta- analysis, Journal of Affective Disorders 293 (2021) 205–213.
Ganji et al., Does atorvastatin have augmentative effects with sodium valproate in prevention of migraine with aura attacks? A triple-blind controlled clinical trial Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences (2021) 7:12.
V.C. de Sousa et al., Atorvastatin reduces zoledronic acid-induced osteonecrosis of the jaws of rats, Bone 164 (2022) 116523.
Y. Yıldırım et al., Development of doxycycline and atorvastatin-loaded chitosan nanoparticles for local delivery in periodontal disease, Journal of Drug Delivery Science and Technology 82 (2023) 104322.
Eman M. Nour et al., Atorvastatin liposomes in a 3D- printed polymer film: a repurposing approach for local treatment of oral candidiasis, Drug Delivery and Translational Research, 2023.
Dina Ezzat Mahmoud, Ahmed Hassan Ibrahim Faraag, Wael Mohamed Abu El-Wafa, In vitro study on the potential fungicidal effects of atorvastatin in combination with some azole drugs against multidrug resistant Candida albicans, World Journal of Microbiology and Biotechnology (2021) 37:191.
Basyoni et al., Atorvastatin: In-Vivo Synergy with Metronidazole as Anti-Blastocystis Therapy, Korean J Parasitol Vol. 56, No. 2: 105-112, April 2018.
Alaa S. Tulbah, The potential of Atorvastatin for chronic lung diseases therapy, Saudi Pharmaceutical Journal 28 (2020) 1353–1363.
G. Sarbassova, N. Nurlan, B. Raddam Al shammari et al., Investigating potential anti-proliferative activity of different statins against five cancer cell lines, Saudi Pharmaceutical Journal 31 (2023) 727–735.
Arash Ghasemi, Zahra Ghashghai, Jafar Akbari, Jamshid Yazdani-Charati, Ebrahim Salehifar, Seyed Jalal Hosseinimehr, Topical atorvastatin 1% for prevention of skin toxicity in patients receiving radiation therapy for breast cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Eur J Clin Pharmacol (2019) 75:171–178.
