Efectul hormonilor estrogeni în prolapsul organelor pelvine

Effect of estrogen hormones in pelvic organ prolapse

Prolapsul organelor pelvine (POP) este o afecțiune ginecologică frecventă, caracterizată prin coborârea uterului, pereților vaginali sau a altor organe pelvine din pozițiile lor normale. Prevalența sa este estimată la aproximativ 40% dintre femei (în special postmenopauzal), iar incidența sa creste odată cu îmbătrânirea populației (1,2). Prolapsul organelor pelvine poate afecta sever calitatea vieții din cauza presiunii pelvine, incontinenței urinare și intestinale, precum și a disfuncțiilor sexuale. În mod tradițional, POP a fost atribuit leziunilor perineale provocate de naștere, procesului de îmbătrânire și altor factori de risc (multiparitatea, presiunea intraabdominală crescută cronic și predispoziția genetică), care slăbesc susținerea planșeului pelvin (2,3). Cu toate acestea, fiziopatologia moleculară care stă la baza acestor modificări anatomice a început să fie elucidată abia în ultimii ani (1,2). Menopauza crește semnificativ riscul de prolaps al organelor pelvine, sugerând că hormonii steroizi sexuali ovarieni joacă un rol esențial în dezvoltarea acestei afecțiuni (4).

Acest articol se concentrează pe trei aspecte moleculare intercorelate ale patogenezei prolapsului: remodelarea matricei extracelulare (ECM), inflamația și efectele hormonale. Analizăm literatura de specialitate din ultimii cinci ani, care leagă metabolismul anormal al țesutului conjunctiv, procesele inflamatorii cronice și deficitul de estrogen de dezvoltarea POP, precum și eficiența terapiei de substituție hormonală. Acești factori interacționează frecvent – de exemplu, inflamația și stresul oxidativ pot accelera degradarea matricei extracelulare (ECM) (3,5,6), iar estrogenul modulează atât turnover-ul ECM, cât și răspunsurile imune (2,7). Țesutul pelvin al femeilor cu prolaps al organelor pelvine prezintă o predispoziție genetică pentru remodelarea anormală a matricei extracelulare. Acest proces de remodelare este influențat de hormonii reproductivi, traumatisme, stres mecanic, inflamație cronică și vârstă (8). O înțelegere mai profundă a acestor mecanisme este esențială, deoarece poate contribui la dezvoltarea unor strategii de prevenție și tratamente inovatoare (dincolo de abordările chirurgicale și de susținere actuale), care să vizeze cauzele moleculare ale prolapsului (1,7).

Rolul Estrogenului în Susținerea Pelvină
Estrogenul joacă un rol esențial în menținerea rezistenței și flexibilității țesuturilor vaginale și ligamentare. Acționează prin intermediul mai multor receptori, inclusiv receptorii nucleari clasici ai estrogenului (ERα și ERβ) și receptorul cuplat cu proteine G al estrogenului (GPER) (4). Acești receptori reglează expresia genică și căile de semnalizare celulară care influențează producția de colagen, activitatea fibroblastelor și vascularizarea țesuturilor (9,10). La nivelul planșeului pelvin, estrogenul contribuie la stabilitatea matricei extracelulare prin stimularea sintezei de colagen (11) și prin inhibarea enzimelor care degradează colagenul. Un studiu realizat pe maimuțe Rhesus a demonstrat că animalele post ovarectomie care au primit Estradiol au prezentat o creștere semnificativă a nivelurilor de ARNm pentru colagenul de tip I și III în țesuturile de susținere vaginale, comparativ cu cele netratate sau tratate cu Raloxifen. Estradiolul a crescut expresia genelor colagenice în fibroblastele pelvine, în timp ce modulatorul selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) Raloxifen nu a avut același efect, subliniind rolul distinct al estrogenului în consolidarea țesutului conjunctiv (12). Aceste descoperiri evidențiază legătura dintre scăderea estrogenului seric după menopauză și scăderea nivelurilor de colagen, precum și reducerea rezistenței la tensiune a țesuturilor planșeului pelvin.

Menopauza și modificările țesutului conjunctiv
Hipoestrogenismul din timpul menopauzei contribuie la atrofia țesuturilor urogenitale și la remodelarea țesutului conjunctiv, crescând susceptibilitatea la prolaps. Fibroblastele izolate de la femei cu aceasta patologie prezintă modificari în turnover-ul matricei extracelulare atunci când sunt expuse la condiții cu nivel scăzut de estrogen. Cercetările in vitro indică faptul că estrogenul influențează activitatea metaloproteinazelor matriceale (MMP) din fibroblastele tesuturilor pelvine (13). Un studiu a demonstrat că 17β-Estradiolul determină o creștere a sintezei formei latente de MMP-1 în fibroblastele ligamentelor pelvine recoltate; o reducere a formei active a MMP-1 fiind obținută doar prin administrarea combinată de estrogen și progesteron. În plus, administrarea concomitentă a celor doi hormoni a scăzut nivelurile colagenazei active, sugerând un efect synergic care ajută la menținerea integrității colagenului (14). Aceste descoperiri sugerează că progesteronul poate potența efectele protectoare ale estrogenului asupra țesutului conjunctiv, în timp ce fie un exces de estrogen necontrabalansat, fie un deficit de estrogen pot conduce la degradarea semnificativă a colagenului (13).

Expresia receptorilor estrogenici în prolapsul organelor pelvine
Un studiu recent și cuprinzător, realizat de Orlicky et al. (2023), a oferit perspective valoroase prin clasificarea probelor de ligament uterosacrat (LUS) în funcție de fenotipuri histopatologice distincte ale prolapsului. În ansamblu, cercetarea a arătat că nivelurile proteinelor receptorilor estrogenici α (ERα) și β (ERβ) din LUS au prezentat variații doar în cazul unor fenotipuri specifice ale prolapsului (4). Anumite fenotipuri, cu statusul postmenopauzal, au indicat că deficitul cronic de estrogen poate determina o creștere compensatorie a anumitor receptori estrogenici, cum ar fi GPER, pentru a menține homeostazia tisulară. Aceste descoperiri subliniază complexitatea rolului estrogenului în patogeneza POP, indicând faptul că mecanismele implicate pot varia între indivizi și că prolapsul poate avea cauze multiple (15).

Alte modificări moleculare asociate estrogenului
Estrogenul stimulează sinteza colagenului la nivelul fibroblastele pelvine și a altor proteine asociate ECM, îmbunătățind astfel calitatea fibrelor elastice (2,7,16). Anumite studii genetice au identificat variante ale genelor receptorilor de estrogen, cum ar fi ESR1 (responsabilă de receptorul estrogenic-α), care sunt asociate cu o susceptibilitate crescută la prolaps. Unul dintre acestea a raportat niveluri semnificativ mai scăzute ale ER-α în ligamentele uterosacrate ale pacientelor cu prolapse, comparativ cu grupul de control (3). Alte cercetări arată că estrogenul poate suprima producția de MMP-9, iar în condiții de hipoestrogenism, activitatea MMP la nivel vaginal crește, contribuind la degradarea colagenului (7).
Estrogenul administrat local este frecvent utilizat pentru a trata modificările atrofice la femeile aflate în menopauză și poate avea un efect pozitiv asupra tesuturilor elastice. La nivel molecular, terapia cu estrogen pare să favorizeze acumularea de colagen în țesuturile pelvine (17,18). Un studiu clinic randomizat a arătat că administrarea sistemică de Estradiol timp de 5 luni la femei postmenopauzale a determinat o creștere a colagenului de tip I și III în țesutul conjunctiv pelvin. De asemenea, tratamentul a crescut nivelurile de cistatină C, o antiprotează care inhibă degradarea colagenului prin reducerea activității MMP-9 (7). Cu toate acestea, literatura recentă raportează rezultate mixte privind eficacitatea tratamentului cu estrogen local. Un studiu dublu-orb recent efectuat, care a evaluat eficiența administrării preoperatorii de estrogen vaginal la pacientele cu incontinență urinară de stres, nu a evidențiat îmbunătățiri semnificative ale simptomelor de prolaps comparativ cu placebo. În plus, nivelurile totale de colagen, produși finali de glicație avansată (AGEs), compuși maturi ai ECM și NFC-1 au fost mai scăzute în probele de biopsie periuretrală ale grupului tratat, comparativ cu grupul de control. În schimb, concentrațiile de pro-MMP-2 și compuși ECM imaturi au fost mai mari, fără diferențe semnificative în raportul colagenului de tip I/III între cele două grupuri. Aceste date sugerează o posibilă creștere a activității proteazelor după terapia cu estrogen, ceea ce poate duce la degradarea accelerată a colagenului și AGEs, precum și la acumularea de proteine imature (19,20). Un alt studiu in vitro a arătat că 17β-Estradiolul a inhibat proliferarea fibroblastelor din ligamentele uterosacrate, efectul fiind mai pronunțat la pacientele cu prolaps decât la grupul de control. Această afectare a turnover-ului fibroblastic determină o scădere a producției de colagen, a fibrelor elastice și a altor proteine ale ECM, ceea ce duce la slăbirea ligamentelor uterosacrate și la agravarea prolapsului (21,22).Pe de altă parte, alte studii au evidențiat un efect protector al 17β-estradiolului asupra LUS, prin creșterea expresiei poli-ADP-riboză polimerazei (PARP1), un factor anti-apoptotic, și prin creșterea sintezei receptorului estrogenic-alfa (ERα), care la rândul său este ținta PARP1 (14,23). Aceste constatări contradictorii sugerează că răspunsul la terapia estrogenică poate varia în funcție de contextul molecular și de particularitățile fiecărui pacient. În contrast, Clark et al. au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a colagenului de tip I și III, precum și a inhibitorului de proteinază Cistatina C în țesuturile pelvine, după o perioadă de tratament cu Estradiol de 5 luni (12).

Concluzii
Prolapsul organelor pelvine este o afecțiune complexă, rezultată din interacțiunea dintre factori mecanici și multiple disfuncții moleculare. În timpul menopauzei, nivelurile scăzute de estrogen declanșează o serie de efecte negative, inclusiv reducerea sintezei de colagen, intensificarea degradării ECM și asociată cu scaderea producției, ceea ce duce la subțierea țesuturilor și la o posibilă creștere a inflamației, toate aceste aspecte contribuind la compromiterea structurilor de susținere pelvine (7,24). Pe de altă parte, nivelurile adecvate de estrogen și progesteron contribuie la menținerea integrității structurale a vaginului și a ligamentelor sale de susținere, favorizând o matrice extracelulară rezistentă și bine organizată (12,13). Toți acești factori acționează sinergic, iar o înțelegere mai profunda a fiziopatologiei moleculare a prolapsului va permite tranziția de la o abordare exclusiv chirurgicală la strategii axate pe prevenție și terapii ce actionează la nivel biochimic. Această abordare integrativă oferă promisiunea unor îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor clinice și a calității vieții pentru numărul tot mai mare de femei afectate de POP. În viitor, managementul prolapsului pelvin ar putea include terapii hormonale personalizate, adaptate profilului receptorilor tisulari sau mediului hormonal individual al fiecărei paciente.

Bibliografie
1. Kluivers KB, Lince SL, Ruiz-Zapata AM, Post WM, Cartwright R, Kerkhof MH, et al. Molecular Landscape of Pelvic Organ Prolapse Provides Insights into Disease Etiology. Int J Mol Sci. 2023 Mar 23;24(7):6087.
2. Deng ZM, Dai FF, Yuan MQ, Yang DY, Zheng YJ, Cheng YX. Advances in molecular mechanisms of pelvic organ prolapse (Review). Exp Ther Med. 2021 Jul 15;22(3):1009.
3. Gao J, Li Y, Hou J, Wang Y. Unveiling the depths of pelvic organ prolapse: From risk factors to therapeutic methods (Review). Exp Ther Med. 2024 Nov 8;29(1):11.
4. Orlicky DJ, Smith EE, Bok R, Guess MK, Rascoff LG, Arruda JS, et al. Estrogen and Androgen Receptor Status in Uterosacral Ligaments of Women with Pelvic Organ Prolapse Stratified by the Pelvic Organ Prolapse Histology Quantification System. Reprod Sci. 2023 Dec;30(12):3495–506.
5. Lin T, Ji Y, Zhao Y, Xia Z. Expression of COX-2 and Nrf2/GPx3 in the anterior vaginal wall tissues of women with pelvic organ prolapse. Arch Gynecol Obstet. 2021 May 7;303(5):1245–53.
6. Zhang L, Dai F, Chen G, Wang Y, Liu S, Zhang L, et al. Molecular mechanism of extracellular matrix disorder in pelvic organ prolapses. Mol Med Rep. 2020 Oct 6;22(6):4611–8.
7. Wu X, Liu X, Li T. Potential molecular targets for intervention in pelvic organ prolapse. Front Med (Lausanne). 2023 Sep 5;10.
8. Chen B, Yeh J. Alterations in Connective Tissue Metabolism in Stress Incontinence and Prolapse. Journal of Urology. 2011 Nov;186(5):1768–72.
9. Dökmeci F, Tekşen F, Çetinkaya ŞE, Özkan T, Kaplan F, Köse K. Expressions of homeobox, collagen and estrogen genes in women with uterine prolapse. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2019 Feb;233:26–9.
10. Jack GS, Nikolova G, Vilain E, Raz S, Rodríguez L V. Familial tranmission of genitovaginal prolapse. Int Urogynecol J. 2006 Oct 20;17(5):498–501.
11. Ashikari A, Suda T, Miyazato M. Collagen type 1A1, type 3A1, and LOXL1/4 polymorphisms as risk factors of pelvic organ prolapse. BMC Res Notes. 2021 Dec 7;14(1):15.
12. Clark AL, Slayden OD, Hettrich K, Brenner RM. Estrogen increases collagen I and III mRNA expression in the pelvic support tissues of the rhesus macaque. Am J Obstet Gynecol. 2005 May;192(5):1523–9.
13. Zong W, Zyczynski HM, Meyn LA, Gordy SC, Moalli PA. Regulation of MMP-1 by sex steroid hormones in fibroblasts derived from the female pelvic floor. Am J Obstet Gynecol. 2007 Apr;196(4):349.e1-349.e11.
14. Xie T, Guo D, Guo T, Zhu Y, Li F, Zhang S, et al. The protective effect of 17 β-estradiol on human uterosacral ligament fibroblasts from postmenopausal women with pelvic organ prolapse. Front Physiol. 2022 Oct 10;13.
15. Kufaishi H, Alarab M, Drutz H, Lye S, Shynlova O. Comparative Characterization of Vaginal Cells Derived From Premenopausal Women With and Without Severe Pelvic Organ Prolapse. Reproductive Sciences. 2016 Jul 30;23(7):931–43.
16. Budatha M, Roshanravan S, Zheng Q, Weislander C, Chapman SL, Davis EC, et al. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans. Journal of Clinical Investigation. 2011 May 2;121(5):2048–59.
17. Saputra AND, Rizal DM, Septiyorini N, Rahman MN. Type III Collagen RNA Level Expression in Pelvic Organ Prolapse: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int Urogynecol J. 2024 Nov 1;35(11):2097–106.
18. Jiang W, Cheung RYK, Chung CY, Chan SSC, Choy KW. Genetic Etiology in Pelvic Organ Prolapse: Role of Connective Tissue Homeostasis, Hormone Metabolism, and Oxidative Stress. Genes (Basel). 2024 Dec 24;16(1):5.
19. Jackson S, James M, Abrams P. The effect of oestradiol on vaginal collagen metabolism in postmenopausal women with genuine stress incontinence. BJOG. 2002 Mar 22;109(3):339–44.
20. Marschalek M, Bodner K, Kimberger O, Zehetmayer S, Morgenbesser R, Dietrich W, et al. Does preoperative locally applied estrogen treatment facilitate prolapse‐associated symptoms in postmenopausal women with symptomatic pelvic organ prolapse? A randomised controlled double‐masked, placebo‐controlled, multicentre study. BJOG. 2021 Dec 21;128(13):2200–8.
21. Liu YM, Choy KW, Lui WT, Pang MW, Wong YF, Yip SK. 17β-Estradiol suppresses proliferation of fibroblasts derived from cardinal ligaments in patients with or without pelvic organ prolapse. Human Reproduction. 2006 Jan 1;21(1):303–8.
22. Guler Z, Roovers JP. Role of Fibroblasts and Myofibroblasts on the Pathogenesis and Treatment of Pelvic Organ Prolapse. Biomolecules. 2022 Jan 6;12(1):94.
23. Wang XQ, He RJ, Xiao BB, Lu Y. Therapeutic Effects of 17β-Estradiol on Pelvic Organ Prolapse by Inhibiting Mfn2 Expression: An In Vitro Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Nov 25;11.
24. Chen Y, Ullah A, Chen W, Xuan J, Huang X, Liang S, et al. Cytokine modulation in pelvic organ prolapse and urinary incontinence: from molecular insights to therapeutic targets. Molecular Medicine. 2024 Nov 13;30(1):214.