Elastografia tranzitorie impulsională (Fibroscan): tehnică şi aplicaţii in hepatitele virale de tip C

Vibration controlled transient elastography (Fibroscan) – technique and application in chronic viral hepatitis C

Abstract

Whatever the nature of the liver diseases, they lead to the modification of the tissue composition and structure, with the consequent modification of the liver stiffness, a parameter that can be objectively quantified using an ultrasonographic elastographic technique. In this paper will be reviewed some aspects related to the non-invasive evaluation of patients with viral hepatitis C with the help of vibration controlled transient elastography (Fibroscan): technique, performance for the diagnosis of fibrosis stages and cirrhosis, steatosis, as well as for monitoring the evolution of these patients.

Introducere

Oricare ar fi natura unei afecţiuni hepatice, aceasta va determina modificări ale compoziţiei şi structurii tisulare, cu modificarea consecutivă a rigidităţii parenchimului, modificare ce poate fi percepută şi cuantificată printr-o tehnică elastografică.

Aşadar, elastografia este știința prin care se crează, într-o manieră neinvazivă, imaginea caracteristicilor mecanice ale țesuturilor; această tehnică poate fi considerată o metodă de “palpare la distanță”, care permite măsurarea și afișarea proprietăților biomecanice ale unui țesut şi este considerată a fi cel mai important pas în evoluţia ultrasonografiei, după implementarea examinării doppler şi a examinării cu contrast.

Toate tehnicile elastografice au ca scop evaluarea elasticității țesuturilor sub acțiunea unei unde de forfecare, iar rezultatul este afișat fie sub forma unei imagini (alb-negru sau color) suprapusă pe imaginea în scară gri, fie prin cuantificarea numerică a unor parametri care sunt în relație cu unda de forfecare [1-8].

În concordanță cu Ghidul Federaţiei Europene a Societăților de Ultrasonografie în Medicină și Biologie (EFSUMB) [2], tehnicile elastografice ultrasonografice se împart în tehnici cantitative (“Shear Wave Elastography”, SWE) și tehnici calitative (“Strain Elastography”, Real Time-Elastography). In ceea ce priveşte evaluarea neinvazivă a afecţiunilor hepatice, tehnicile elastografice care şi-au dovedit utilitatea sunt cele cantitative, iar din această categorie, cea mai veche şi cu cele mai multe studii este elastografia tranzitorie impulsională (VCTE) (VCTE, “vibration controlled transient elastography”).

Principiu

VCTE se realizează cu ajutorul echipamentului Fibroscan® (Echosens, Paris). Transductorul echipamentului se plasează intercostal, la nivelul lobului drept, ȋn plină matitate hepatică, iar vibratorul mecanic cu care este prevăzut, generează o vibraţie indoloră, care dă naştere unui tren de unde elastice ce vor fi transmise prin tegument, ţesut celular subcutanat, până în ficat. În paralel cu activarea vibraţiei, transductorul realizează o serie de achiziţii de ultrasunete, cu o frecvenţă de repetiţie de 4 kHz. Prin compararea semnalelor ultrasonore succesive obţinute în acest fel, se pot configura rapoartele de deformare ale ţesuturilor, determinate de propagarea undei elastice [1, 2, 5, 9]. Prin cuantificarea timpului necesar trenului de unde pentru a se propaga de-a lungul zonei de interes şi a vitezei de propagare, se poate măsura rigiditatea ficatului după formula: E = 3ρV_s² (E – modulul de elasticitate, ρ – densitatea, constantă de material; V_s – viteza de propagare a undei elastice în parenchimul hepatic). Cu cât mediul este mai rigid, cu atât va fi mai mare viteza de propagare a trenului de unde [1, 2, 5, 9].

Rezultatele sunt exprimate în kiloPascali (kPa) şi corespund valorii mediane a 10 măsurători valide. Valorile pe care le poate determina echipamentul sunt cuprinse între 2,5 şi 75 kPa [Lupsor], cu valori normale ȋn jur de 5 kPa [11].

Pe monitorul aparatului se vor afişa date legate de identitatea pacientului, afecţiune,  medicul examinator, valoarea instantanee a rigidităţii hepatice, valoarea mediană a rigidităţii rezultată din 10 măsurători valide, rata de succes a măsurătorilor efectuate, precum şi variaţia celor 10 măsurători faţă de mediană (IQR).

In paralel cu rigiditatea hepatică, echipamentul măsoară, din acelaşi volum de parenchim, coeficientul de atenuare a ultrasunetelor (CAP), exprimat în dB/m, util ȋn estimarea gradului de steatoză [12].

Alegerea transductorului. Este important să se aleagă corect transductorul (de tip S, M sau XL). Aceasta se face în funcţie de circumferinţa toracelui: dacă este sub 75 cm, se alege transductorul S (S1, cȃnd circumferinţa torcaelui este sub 45 cm, sau S2 cȃnd circumferinţa este de 45 – 75 cm), iar peste 75 cm, se alege transductorul de tip M. Dacă distanţa între tegument si capsula hepatică este peste 25mm, atunci se va alege transductorul de tip XL. Trebuie menţionat că, atunci cȃnd se foloseşte transductorul de tip XL, rigiditatea hepatică este semnificativ mai mică decȃt atunci cȃnd se foloseşte trensducorul de tip M [5, 13], In acest moment nu există recomandări certe privind valorile cutoff ale rigidităţii hepatice ȋn cazul sondei XL.

Condiţii preliminare necesare unei examinări corecte. Condiția necesară pentru ca evaluarea să fie corectă este ca pacientul să fie examinat a jeun sau la minimum 2 ore dupa masă, întrucât s-a dovedit că examinarea posprandială crește valoarea rigiditatii hepatice prin creșterea debitului sanguin hepatic [2, 14]. De asemenea, este indicat ca pacientul să rămȃnă ȋn repaus 10 minute ȋnainte de efectuarea examinării şi să respire superficial, evitȃnd inspirul profund [2], pentru a nu obţine creşteri false ale igidităţii hepatice.

Parametrii de performanţă ai examinarii. Conform ghidului EFSUMB, este necesar să se obţină 10 măsurători valide, iar IQR (variaţia dintre măsurătoi) să nu depăşească 30% din valoarea mediană (M) a rigidităţii hepatice (RH) [2].

Personalul implicat. Examinarea (măsurătoarea propriu-zisă) poate fi făcută chiar și de un tehnician, după o perioadă de învăţare (aproximativ 100 de cazuri), în schimb, interpretarea clinică  a rezultatelor trebuie făcută întotdeauna de un expert care să ia în considerare datele demografice, etiologia bolii și profilul biochimic al pacientului în momentul examinării [15].

Modificările histopatologice care influențează rigiditatea hepatică

Analiza multivariată a relaţiei dintre valoarea rigidităţii hepatice şi fibroză, activitatea necroinflamatorie şi respectiv steatoză a arătat în unele studii o corelaţie semnificativă cu fibroza, dar lipsa corelaţiei cu activitatea necroinflamatorie şi, respectiv, steatoza [9]. Cu toate acestea însă, autorii conceptului iniţial au recunoscut, prin studii in vitro, că este puţin probabil ca un singur parametru fizic (rigiditatea) să descrie în totalitate un sistem biologic complex, în care fibroza reprezintă doar o parte [16]. Intr-adevăr, studiile noastre au demonstrat că, deși fibroza este principalul predictor al rigidităţii hepatice, steatoza şi activitatea necroinflamatorie nu pot fi neglijate şi ar putea explica variabilitatea rigidităţii în cadrul aceluiaşi stadiu de fibroză [17].

Într-adevăr, ficatul este un organ învelit de o capsula extensibilă, dar ne-elastică (capsula Glisson). Ca urmare, modificările tisulare adiționale (edemul, inflamația, colestaza, congestia) pot interfera cu măsurarea rigiditătii, independent de fibroză, iar acești factori de eroare trebuie luați în considerare atunci când se interpretează valorile rigidității hepatice.

1. Activitatea necroinflamatorie influenţează rigiditatea hepatică, determinând o creştere a acesteia în paralel cu gradul activităţii histologice [18]. Astfel, modificările tisulare asociate unei hepatite acute pot duce la o creştere semnificativă a rigidităţii, uneori până la valori de rang cirotic [19], datorită intumescenţei celulare, şi, uneori şi colestazei marcate. Pe de altă parte, la pacienţii cu hepatite cronice acutizate, rigiditatea crescută se datorează nu numai fibrozei preexistente, ci şi intumescenţei celulare supraadăugate, iar interpretarea RH la pacientii cu nivelul ALAT crescut trebuie făcută cu atenție: dacă ALAT este de peste 2,5 ori valoarea normală, există un risc de supraestimare a stadiului fibrozei, fapt care trebuie specificat atunci când se redactează rezultatul examinării [20]. .
2. Colestaza extrahepatică duce la cresterea RH independent de fibroză [21], iar la acei pacienţi la care se realizează drenajul biliar, RH scade în medie cu 1,2 ±0,56 kPa la o scădere a bilirubinei cu 1g/dl. Astfel, ar fi indicat ca înainte de interpretarea valorilor rigidităţii, să se excludă o eventuală colestază prin explorări imagistice hepatice şi analize de laborator pentru a evita supraestimarea stadiului fibrozei [5, 19].
3. Insuficienţa cardiacă congestivă poate duce la creşterea rigidităţii hepatice la valori de rang cirotic, prin creşterea conţinutului sanguin hepatic, la 60% din pacienţi [22-24].
4. Steatoza hepatică. Influenţa steatozei asupra rigidităţii hepatice rămâne controversată. In unele studii, steatoza nu a avut o influenţă semnificativă asupra rigidităţii, chiar şi după ce s-a realizat ajustarea pentru stadiul fibrozei (însă proporţia pacienţilor cu steatoză severă era prea mică pentru a se putea cuantifica cu certitudine o posibilă influenţă) [9]. Alte studii au dovedit faptul că la acelaşi stadiu de fibroza și același grad de activitate necroinflamatorie, prezenţa steatozei a dus la creşterea semnificativă a rigidităţii hepatice [17], iar prin analiza morfometrică a specimenului bioptic s-a demonstrat ca steatoza influenţează într-adevăr rigiditatea hepatică independent de fibroză, influență care este neglijabilă la pacienţii cu ciroză, dar care este semnificativă la noncirotici. Sunt necesare studii viitoare care sa elucideze acest aspect.

Performanţa diagnostică a VCTE pentru predicţia stadiilor fibrozei ȋn hepatita cronică virală C.

Primele afecţiuni care au beneficiat de aportul elastografiei tranzitorii unidimensionale au fost hepatitele cronice de etiologie virală C (HCV).

Studiile efectuate pe un mare număr de pacienţi cu HCV indică faptul că valoarea rigidităţii hepatice se corelează puternic cu stadiul fibrozei. Utilitatea practică a metodei se bazează pe stabilirea unor valori prag ale rigidităţii pentru fiecare stadiu de fibroză. După cum reiese din studiile efectuate, diagnosticul stadiului F≥1, F≥2, F≥3 şi respectiv a cirozei se face pe baza valorilor rigidităţii hepatice de 5,3 kPa, 6,8-8,8 kPa, 9,5-9,6 kPa şi respectiv 11-15 kPa [2]. Diferenţa între aceste valori se poate explica prin prevalenţa diferită a fiecărui stadiu de fibroză în loturile analizate ȋn diverse studii. Aşadar, deşi valorile cutoff definite într-o anumită populaţie pot fi relevante, s-ar putea ca ele să nu poată fi aplicabile în altă populaţie unde prevalenţa stadiilor fibrozei este diferită [25]. Din acest motiv, este recomandabil ca fiecare centru să-şi definească propriile valori cutoff pentru predicţia fibrozei. Valorile cutoff obtinute de noi intr-un un lot de peste 1000 pacienti cu infectie virala C, biopsiati, sunt: 5,3 kPa (pentru predictia F≥1), 7,4 kPa (F≥2), 9,1 kPa (F≥3), 13,2 kPa (pentru predictia cirozei) [20] . Ele se încadrează în limitele celor obţinute în literatură în hepatita cronică virală C şi au o acurateţe diagnostică pentru predicţia fibrozei între 81,53 – 93,36%  (tabelul 1)

Tabel 1. Valorile cutoff ale rigiditatii hepatice predictive pentru fiecare stadiu de fibroza (conform stadializarii Metavir) la pacientii cu infectie virala C, utilizate in IRGH Cluj-Napoca

Conform ghidului EFSUMB, VCTE poate fi utilizată ca primă linie ȋn evaluarea severităţii fibrozi la pacienţii cu HCV, iar acurateţea diagnostică maximă se obţine mai ales pentu excluderea cirozei [2].

Diagnosticul cirozei si complicatiilor sale.

a. Detecţia cirozei

Una din cele mai importante aplicații ale VCTE este diagnosticul neinvaziv al cirozei hepatice. Acurateţea diagnostică a VCTE este mult mai bună în predicţia cirozei decât în cea a celorlalte stadii de fibroză, cu arii de sub curba ROC variind între 0,90-0,99 la valori cutoff între 9-26,6 kPa (26-28]. Nu trebuie uitat însă faptul că valorile cutoff propuse in diferite studii pentru predictia cirozei au fost alese utilizând curbele ROC în aşa fel încât suma între sensibilitate şi specificitate să fie maximă. Diferenţa între aceste valori se poate explica, după cum a fost sugerat în unele studii efectuate pentru evaluarea altor metode neinvazive, prin prevalenţa diferită a cirozei în loturile analizate [25].

Dupa cum am mai specificat, în Institutul Regional de Gastroenterologie si Hepatologie  Cluj-Napoca utilizăm valoarea de 13,2  kPa pentru predicția cirozei, mai ales că de foarte multe ori nu se cunoaște cu siguranță etiologia hepatopatiei în momentul examinării prin VCTE. Nu trebuie să uităm faptul că interpretarea valorii RH ca fiind o valoare compatibilă unei ciroze trebuie să se facă doar după ce s-au exclus câteva condiții: sindromul marcat de citoliză, sindromul marcat de colestază, insuficiența cardiacă dreaptă, respectiv examinarea postprandială. Pe de alta parte, chiar dacă valorile rigidității hepatice nu sunt tipice de ciroză, poate să existe totuși ciroza în aproximativ 3% din cazuri. Este vorba de cirozele macronodulare în care nodulii sunt inconjurați de septe fibroze fine, care nu duc la creșterea RH la valori tipice de rang cirotic, aspect mai frecvent întâlnit în infecțiile virale B, dar care poate să apară și la alte tipuri de hepatopatii.

Conform ghidului EFSUMB, metoda are performanţă mai bună pentru a exclude  ciroza, cu o valoare predictivă negativă de peste 90% [2].

b. Aprecierea hipertensiunii portale semnificative clinic (CSPH)

Evaluarea rigidităţii hepatice prin VCTE este o metodă utilă pentu detecţia pacienţilor care au risc de a dezvolta HTP semnificativă clinic [29]. Carrion şi colaboratorii au fost primii care au raportat existenţa unei corelaţii pozitive, puternice, între rigiditatea hepatică şi HVPG, într-un lot de 124 pacienţi cu recurenţă a infecţiei HCV după transplant [30]. Chiar dacă corelaţia între RH şi HVPG (0,59 – 0,7) nu permite estimarea exactă a valorii HVPG, performanţa VCTE în detecţia CSPH la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice avansate sau ciroză este foarte bună, cu arii de sub curba ROC cuprinse între 0,80 – 0,99 [29].

Valorile cutoff ale RH propuse pentru predicţia CSPH în diverse studii variază între 13,6 kPa şi 34,9 kPa, ceea ce face dificilă definirea unei valori cutoff optime. Oricum, în timp ce corelaţia este excelentă pentru valori ale HVPG între 5 si 10-12 mmHg (tipică pentru ciroza fără semne clinice de hipertensiune portală), ea de-abia atinge semnificaţie statistică la valori peste 12 mm Hg [31]. Ca urmare, este putin probabil ca VCTE să poate fi folosită ca marker surogat neinvaziv al HVPG, dincolo de predicţia HTP clinic semnificative (HVPG≥10 mm Hg), respectiv severe (HVPG≥12 mm Hg)

Pentru a creşte acurateţea VCTE în diagnosticul HTP, unii autori au propus combinarea între RH şi alţi parametri care se asociază cu HTP, cum ar fi trombociţii, diametrul splenic apreciat ecografic [33] sau rigiditatea splenică [6], ceea ce ar determina ca 80% din pacienţii cu CSPH să fie corect clasificaţi. Aceste observaţii preliminare trebuie confirmate pe loturi mai mari de pacienţi, însă ar putea reprezenta o strategie atractivă de screening a CSPH.

c. Aprecierea prezenței varicelor esofagiene

Există numeroase studii care analizează performanţa VCTE pentru predicţia prezenţei şi gradului varicelor esofagiene (VE). Rigiditatea hepatică este mai mare la cei cu varice esofagiene decât la cei fără varice, respectiv la cei cu VE semnificative faţă de cei fără VE sau cu VE nesemnificative. Totuşi, VCTE are performanţă mai slabă pentru predicţia VE, decât pentru predicţia HTP semnificative clinic.

Intr-o metaanaliză bazată pe 18 studii, cuprinzând un număr de 3644 pacienţi [34], aria de sub curba ROC pentru predicţia prezenţei VE, respectiv a VE largi a fost 0,84, respectiv 0,78. Deşi sensibilitatea era mare (0,87, respectiv 0,86), specificitatea a fost mult prea scăzută (0,53, respectiv 0,59). Ca urmare, la pacienţii cu ciroză, rămâne o problemă deschisă definirea valorilor cutoff ale rigidităţii hepatice pentru predicţia prezenţei VE, întrucât specificitatea şi valoarea predictivă pozitivă ale valorilor raportate până în prezent sunt mult prea mici pentru a permite o utilizare de rutină în practica clinică şi înlocuirea endoscopiei digestive superioare [2, 5, 6] Acurateţea VCTE pentru predicţia VE creşte dacă este combinată cu alţi parametri (trombociţii şi diametrul splinei), iar aria de sub curba ROC pentru predictia VE cu risc înalt este semnificativ mai bună decât în cazul VCTE singur (0,95 vs 0,88).  Astfel, conform ghidului Beveno VI [35], dacă RH este <20 kPa şi trombociţii sunt >150 g/L, se pot identifica pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice avansate la care se poate evita screeningul endoscopic al VE. Acești pacienți trebuie urmăriți anual (VCTE și trombociți), iar dacă RH crește sau trombociții scad, trebuie făcută endoscopia.

Pentru a simplifica lucrurile, în practica clinică, conform ghidului Baveno VII, în infecţiile virale C putem aplica „regula celor 5 kPa” [32]:

• sub 5 kPa – normal
• sub 10 kPa – exclude o afecţiune hepatica cronică avansată compensată (cACLD)
• la 15 kPa – confirmă cACLD
• sub 20 kPa – exclude varicele esofagiene
• 20-25 kPa – confirm hipertensiunea portal clinic semnificativă (HVPG≥10 mm Hg)

d. Semnificatia prognostică a rigidităţii hepatice la pacientii cu ciroză hepatică

In unele studii s-a sugerat că VCTE ar putea fi folosită ca un indicator de risc pentru apariţia hepatocarcinomului la pacienţii cu hepatită virală C, riscul fiind de 5 ori mai mare la cei cu rigiditate hepatică peste 25 kPa [36, 37]. Pe de alta parte, din experienta noastră, la pacienţii cu ciroză virală C, o valoare a rigiditatii hepatice > 38 kPa si un IQR>30% din valoarea mediană (dacă se exclud însă erori tehnice grosiere) sunt indicatori importanţi care atrag atenţia asupra necesităţii investigatţei suplimentare imagistice pentru depistarea prezenţei unui eventual HCC [38].

Unii autori au arătat că o creştere a RH cu mai mult de 1 kPa la 3 ani se asociază cu un prognostic mai rezervat şi cu o crestere a mortalitatii în următorii 2 ani; pentru o crestere cu 1 kPa peste valoarea mediană a RH obţinută la un anumit pacient, la acel pacient va creşte riscul relativ pentru un eveniment clinic important în viitor: 1,07 pentru decompensare hepatică, 1,11 pentru HCC, 1,22 pentru deces [37] .

Monitorizarea efectelor terapiei antivirale

Evaluarea rigiditatii hepatice prin VCTE este utilă pentru pentru monitorizarea efectelor terapiei antivirale. Insă, este dificil de stabilit cu certitudine în ce măsură scăderea rigiditatii hepatice se datorează regresiei fibrozei, stabilizării activitătii necroinflamatoare, sau ambelor, dar, în orice caz, scăderea rigidităţii hepatice după un tratament antiviral este un factor de prognostic favorabil pe termen scurt şi lung la pacienţii cu hepatite virale [39]. Intr-adevăr, conform ultimilor ghiduri [39], la pacienții cu VHC diagnosticați cu cACLD înainte de terapia antivirală, tehnicile elastografice nu sunt precise în detectarea regresiei fibrozei după răspunsul virusologic susţinut (SVR), iar valorile cutoff care se utilizează pentru predicţia stadiilor de fibroză la pacienții cu VHC netratată nu trebuie utilizate pentru predictia fibrozei după SVR.

La pacienții cu cACLD anterior tratamentului antiviral pentru VHC, rigiditatea hepatică post-SVR ar putea fi însă utilă pentru a rafina stratificarea riscului rezidual de complicații hepatice, astfel că aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi în continuare pentru apariţia HCC şi a hipertensiunii portale, indiferent de rezultatele rigidităţii hepatice post-SVR, recomandându-se repetarea elastografiei la 12 luni. O scădere semnificativă a rigidităţii hepatice, asociată cu scăderea riscului de decompensare şi deces este definită ca scăderea rigidităţii cu 20%, asociată cu o rigiditate de sub 20 kPa, sau orice scădere a rigidităţii sub 10 kPa. Dacă rigiditatea hepatică este sub 10 kPa, riscul de decompensare si deces de cauză hepatică este neglijabil (sub 1%) pentru un interval de 3 ani. [32]

Evaluarea steatozei hepatice

Un rol aparte in diagnosticul pacientilor cu hepatite virale il are evaluarea neinvazivă a steatozei. Steatoza este o modificare histologică frecventă la pacienţii cu hepatita cronică virală C şi reprezintă un factor de risc independent, asociat cu activitatea necroinflamatorie si progresia fibrozei cu scăderea ratei răspunsului virusologic susţinut.

Știut fiind faptul că prezenţa steatozei determină o atenuare a ultrasunetelor, producătorii echipamenului Fibroscan au realizat un soft care măsoară tocmai această atenuare prin parametrul de atenuare controlată (CAP). Coeficientul de atenuare a ultrasunetelor  estimeaza atenuarea totala a US la o frecventa a transductorului de 3,5 MHz  (se exprimă în dB/m). CAP este calculat utilizând aceleaşi date de radiofrecvenţă şi aceeasi regiune de interes cu cea folosită pentru măsurarea rigidităţii hepatice.  Practic, în acelaşi timp, echipamentul măsoară rigiditatea hepatică (pentru estimarea fibrozi) şi CAP (pentru estimarea steatozei [2, 5, 12].

Valoarea CAP creşte pe măsura creşterii gradului de încărcare grasă. Valorile cutoff ale CAP pentru predicţia  steatozei sunt: 248 dB/m, 268 dB/m, rspectiv 280 dB/m pentru predicţia seatozei uşoare, moderate respectiv severe [40].

Concluzie.

Elastografia hepatică este un progres real în ultrasonografie, iar elastografia tranzitorie impulsională (Fibroscan) a devenit o tehnică ultrasonografică indispensabilă în evaluarea neinvazivă a pacienţilor cu afecţiuni hepatice difuze.

Bibliografie

1. Bamber J, Cosgrove D, Dietrich CF, et al. EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical use of ultrasound elastography. Part 1: Basic principles and technology. Ultraschall Med 2013; 34: 169-184.
2. Dietrich CF, Bamber J, Berzigotti A, et al. EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Use of Liver Ultrasound Elastography, Update 2017 (Long Version).
3. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015; 63(1): 237-264.
4. Shiina T, Nightingale KR, Palmeri ML, et al. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: Part 1: basic principles and terminology. Ultrasound Med Biol. 2015; 41(5):1126-47.

5. Platon M, Prunduş RC. Stadializarea hepatitelor virale. In Doina Colcear (coord) “Ghid de bună practică. State of the art în domeniul prevenţiei, diagnosticului şi tratamentului înfecţiilo HVB şi HVC pentu medicii specialişti”. pag 62-81, Ed Zigotto 2021, Galaţi. ISBN 978-606-669-358-5
6. Platon Lupşor M. Elastografia hepatică. In Grigorescu M, Beuran M, Procopeţ B, Stefănescu H, Crişann D, Tanţău M. Hiperteniunea portală. Ed Academiei Române, Bucureşti, 2020, pag 124-131 (ISSN 978-973-27-3205-2)
7. Ferraioli G, Filice C, Castera Let al. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: Part 3: liver. Ultrasound Med Biol. 2015;41(5):1161-79. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2015.03.007.
8. Sporea I, Bota S, Săftoiu A, et al. Romanian national guidelines and practical recommendations on liver elastography. Med Ultrason. 2014; 16(2): 123-138

9. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003; 29: 1705-1713
10. Lupşor M, Badea R. Elastografia unidimensională tranzitorie. In Badea R, Dudea S, Mircea PM. Stamate M. Tratat de ultrasonografie clinică, vol III. Ed Medicala, Bucuresti, 2008: 675-685

11. Roulot D, Czernichow S, Le Clésiau H, et al. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: Influence of gender and metabolic syndrome. J Hepatol 2008; 48: 606-613
12. Lupsor-Platon M, Feier D, Stefănescu H, et al. Diagnostic accuracy of controlled attenuation parameter measured by transient elastography for the non-invasive assessment of liver steatosis: a prospective study. J Gastrointestin Liver Dis 2015; 24: 35-42.
13. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R, et al. Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients. Hepatology 2012; 55: 199-208
14. Arena U, Lupsor Platon M, Stasi C et al. Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution. Hepatology 2013; 58: 65–72
15. Kettaneh A, Marcellin P, Douvin C, et al. Features associated with success rate and performance of FibroScan measurements for the diagnosis of cirrhosis in HCV patients: a prospective study of 935 patients. J Hepatol. 2007; 46(4): 628-634.

16. Yeh WC, Li PC, Jeng YM, et al. Elastic modulus measurements of human liver and correlation with pathology. Ultrasound Med Biol. 2002; 28(4): 467-474
17. Lupşor M, Badea R, Stefănescu H, et al. Analysis of histopathological changes that influence liver stiffness in chronic hepatitis C. Results from a cohort of 324 patients. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(2):155-163.
18. Arena U, Vizzutti F, Abraldes J, et al. Reliability of transient elastography for the diagnosis of advanced fibrosis in chronic hepatitis C. Gut. 2008; 57(9): 1288-1293
19. Lupşor M, Badea R, Stefănescu H. Evaluarea neinvazivă a fibrozei hepatice. In Pascu O, Grigorescu M, Acalovschi M, Andreica V. Gastroenterologie. Hepatologie – Bazele practicii clinice. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca 2010: 402-408
20. Lupsor-Platon M, Stefanescu H, Feier D, Maniu A, Badea R. Performance of Unidimensional Transient Elastography in Staging Chronic Hepatitis C. Results from a Cohort of 1,202 Biopsied Patients from one Single Center. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22 (2): 157-166
21. Millonig G, Reimann FM, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan) irrespective of fibrosis. Hepatology. 2008; 48(5): 1718-1723
22. Pozzoni P, Prati D, Berzuini A, et al. Liver stiffness values measured by transient elastography are increased in patients with acutely decompensated heart failure. Dig Liver Dis. 2009; 41(3): A39
23. Lebray P, Varnous S, Charlotte F, Varaut A, Poynard T, Ratziu V. Liver stiffness is an unreliable marker of liver fibrosis in patients with cardiac insufficiency. Hepatology. 2008; 48(6): 2089
24. Bioulac-Sage P, Couffinhal T, Foucher J, Balabaud CP. Interpreting liver stiffness in the cirrhotic range. J Hepatol. 2009; 50(2): 423-424
25. Poynard T, Halfon P, Castera L, et al. Standardization of ROC curve areas for diagnostic evaluation of liver fibrosis markers based on prevalences of fibrosis stages. Clin Chem. 2007; 53(9): 1615-1622

26. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2008; 134: 960-974
27. Stebbing J, Farouk L, Panos G, et al. A meta-analysis of transient elastography for the detection of hepatic fibrosis. J Clin Gastroenterol. 2010; 44: 214-219
28. Tsochatzis EA, Gurusamy KS, Ntaoula S, et al. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta-analysis of diagnostic accuracy. J Hepatol 2011; 54: 650-659
29. Castera L. Liver stiffness by ultrasound elastography. In: Berzigotti A, Bosch J (eds).  Diagnostic Methods for Cirrhosis and Portal Hypertension. Springer International Publishing 2018: 95-111
30. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, et al. Transient elastography for diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12: 1791-1798
31. Bureau C, Metivier S, Peron JM, et al. Transient elastography accurately predicts presence of significant portal hypertension in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 1261-1268
32. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, et al. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 2022; 76: 969-974

33. Abraldes JG, Bureau C, Stefanescu H, et al. Noninvasive tools and risk of clinically significant portal hypertension and varices in compensated cirrhosis: The „Anticipate” study. Hepatology 2016; 64: 2173-2184
34. Shi KQ, Fan YC, Pan ZZ, et al. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease. Liver Int 2013; 33: 62-71
35. de Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015; 63(3): 743-752.
36. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Yoshida H, Sato S, Kato N, et al. Risk assessment of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients by transient elastography. J Clin Gastroenterol. 2008; 42(7): 839-843
37. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Goto E, Sato T, Ohki T, et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis C patients by transient elastography. Hepatology. 2009; 49(6): 1954-1961. DOI: 10.1002/hep.2287
38. Feier D, Lupsor Platon M, Stefanescu H, Badea R. Transient elastography for the detection of hepatocellular carcinoma in viral C liver cirrhosis. Is there something else than increased liver stiffness? J Gastrointestin Liver Dis. 2013; 22(3): 283-289.
39. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J Hepatol. 2021; 75(3): 659-689
40. Karlas T, Petroff D, Sasso M, et al. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J Hepatol. 2017; 66(5): 1022-1030.