Esofagita eozinofilică în populația pediatrică

Esofagita eozinofilică (EoE) este o boală inflamatorie cronică a esofagului caracterizată prin simptome caracteristice și prin infiltrat inflamator eozinofilic la nivelul epiteliului scuamos, în absența unor cauze alternative de inflamație eozinofilă. Afecțiunea este determinată de mecanisme imune, cel mai frecvent declanșate de antigenele alimentare, provocând o varietate de simptome, de la disfagie și impactare alimentara, până la eșecul creșterii.

Factori de risc
Incidența EοΕ este în creștere, fiind implicați factori genetici și de mediu. Sexul masculin este un factor de risc (OR: 2,01), legat de variațiile unei gene asociate ЕоE, localizate pe cromozomul X. O prevalență crescută (9,5%-17%) a EoE a fost raportată la copii după tratamentul atreziei esofagiene congenitale.
Există o asociere puternică a EoE cu afecțiunile atopice precum: astmul, rinita atopică, alergia alimentară mediată de IgE și eczema.
S-a observant creșterea prevalenței EoE în: boala celiacă (5,6% din EoE), boli ale țesutului conjunctiv (1,4% din EoE), fibroza chistică (0,9% din EoE), boli inflamatorii intestinale (0,7% din EoE) și diabet zaharat de tip 1 (1,2% din EoE).
Pe de alta parte, expunerea la Helicobacter pylori poate fi asociată cu un risc redus de EoE, existând însa dovezi contradictorii. Motivul din spatele acestei asocieri este reprezentat de proprietățile imunomodulatoare ale H. pylori, polarizând sistemul imun către răspunsul Th-1 și oferind protecție împotriva tulburărilor alergice mediate de Th-2.

Manifestări clinice
Simptomele EoE variază în funcție de vârstă. La copiii mari, manifestările clinice observate sunt: disfagie pentru solide, impactarea alimentelor și durere toracică.
La copiii mici, simptomele sunt mai puțin specifice. Pot imita simptomele de reflux gastro-esofagian, prezentând dureri epigastrice, vărsături, refuzul alimentatiei, mestecatul excesiv, consumul excesiv de lichide la mese, hematemeza și eșecul creșterii.
Posibilitatea progresiei bolii a fost sugerată prin existenta unor rate crescute de disfagie (49% vs. 6%) și impactare alimentară (40% vs. 3%) la copiii cu EoE urmăriți timp de 15 ani.
Scorul Simptomelor EoE Pediatrice (PEESS v2) poate fi utilizat pentru a evalua severitatea simptomelor.

Diagnostic
Diagnosticul de EoE se bazează pe:

• Simptome ascociate disfuncției esofagiene,
• Aspectul endoscopic și histologic,
• Excluderea altor cauze ce pot determina eozinofilie la nivelul esofagului.

Suspiciunea ΕοΕ trebuie ridicată la pacienții cu simptome cronice de disfuncție esofagiană (disfagie, impactare alimentară, dificultăți alimentare, dureri abdominale sau toracice), comorbidități atopice și antecedente familiale de EoE. Simptomelele fiind nespecifice, intârzierea medie a diagnosticului este de 6 ani de la aparitia lor, crescând riscul de stricturi.
Endoscopic – Endoscopia digestivă superioară (EDS) cu cel puțin 6 biopsii de la nivelurile superioare și inferioare ale esofagului (cel puțin 2 probe de la fiecare nivel) rămâne standardul de aur pentru diagnostic și urmărire.
Scorul de referință endoscopic al EoE (EREFS) este cel mai de încredere scor endoscopic disponibil. Evaluează severitatea inflamației (exsudat, edem, fisuri), frecvente la copiii mici, și a trăsăturilor fibrostenotice (inele și stricturi, mai ales proximale), frecvente la pacienții în vârstă. Un EREFS ≤2 a fost asociat cu o activitate a bolii bine controlată, prag pentru răspunsul endoscopic la terapie. O treime dintre copiii cu EoE au un aspect macroscopic normal, biopsiile esofagiene efectuându-se indiferent de aspectul endoscopic.
Histologic – Pentru diagnosticul histologic al EoE, într-un context clinic adecvat, este necesară prezența inflamației predominant eozinofilice, cu o valoare prag de ≥15 eozinofile/HPF (60 eozinofile/mm2).
Eozinofilia esofagiană în absența caracteristicilor clinice nu este suficientă pentru diagnostic. Sensibilitatea pentru diagnosticarea EoE depinde de numărul de biopsii, fiind de 100% pentru 5 biopsii si de 55% la o biopsie. Pentru fixarea specimenelor, formolul este mai eficient în păstrarea integrității еοzinofilelor. Mărimea zonei HPF depinde de caracteristicile tehnice ale microscopului.
Scorul de severitate histologica a EoE (EoEHSS) oferă o imagine mai completă asupra leziunilor tisulare. Acesta evaluează opt caracteristici: densitatea eozinofilelor, hiperplazia bazocelulara, microabcesele eozinofilice, stratificarea eozinofilelor, dilatarea spațiilor intercelulare, alterarea epiteliului, celulelor epiteliale diskeratotice si fibroza laminei propria.
EoE poate coexista cu infiltrarea eozinofilica a altor segmente gastrointestinale. Dacă simptomele predominante nu sunt esofagiene, ci cele ale altor segmente, atunci diagnosticul aplicabil este de: gastrită/enterită/colită eozinofilica cu afectare esofagiană.
Ghidurile anterioare recomandau fie utilizarea pHmetriei 24h, fie două luni de tratament cu IPP în doze mari, pentru a exclude BRGE. Actual, persistența eozinofiliei esofagiene după două luni de tratament cu IPP nu mai este un criteriu de diagnostic.
De asemenea, EoE si BRGE pot coexista și fiecare poate agrava sau determina dezvoltarea celeilalte. O parte din pacienții cu EoE, fara expunere patologică esofagiana la acid, răspund la IPP prin mecanisme antiinflamatorii și de protecție a barierei, independent de efectele antisecretorii. IPP este acum considerat o opțiune de tratament, mai degrabă decât un criteriu de excludere.
Radiologie – Rezultatele radiologice și de laborator pot susține, dar nu sunt necesare pentru diagnostic. Tranzitul baritat poate descrie stricturi sau un esofag inelat. Nu se va folosi pHmetria în diagnosticul EoE, dar poate fi utila pentru a identifica o BRGE asociată.
Teste de laborator – Aproximativ 50-60% dintre pacienții cu ЕoЕ vor avea niveluri serice crescute de IgE (>114.000 UI/L). Eozinofilia periferică, în general ușoară, este observată la 40-50% dintre pacienți.
Câțiva biomarkeri, precum: peroxidaza eozinofilă/AEC, proteina cationică a eozinofilelor, eozinofilele activate, IL-10, anti‐NC1A (colagen XVII), IgG4 și celulele progenitoare de eozinofile, s-au dovedit promițători în studiile preliminare, dar nu se utilizează de rutină.
Evaluare pentru alergii – Pacienții cu EοΕ trebuie supuși evaluării de către un alergolog. Testul IgE specific și testul Prick cutanat au o valoare limitată în identificarea antigenelor alimentare declanșatoare. Este controversat rolul IgG4 seric și tisular ca predictor al antigenității specifice alimentelor în EoE.

Tratament
Managementul EoE include intervenții dietetice, farmacologice și endoscopice. Scopurile terapiei sunt creșterea normală și ameliorarea histologică.
Dietele empirice de eliminare, IPP și steroizii topici sunt toate opțiuni de tratament de inducție de primă linie, fără nicio preferință. Tratamentul combinat poate fi util în anumite cazuri.
Se recomandă minim 8-12 săptămâni de inducție pentru dietele de eliminare, steroizii topici sau IPP și 4 săptămâni pentru diete elementare. Lipsa simptomelor nu prezice fiabil absența activității bolii. Eficacitatea este evaluată prin EDS cu biopsii. La un răspuns parțial (scădere >50% a nr. de eozinofile) precoce (după 4-7 săptămâni) se ia în considerare prelungirea inducției și reevaluare la 12-16 săptămâni, înaintea schimbarii tratamentului.
Pacienții recidivează frecvent când tratamentul este oprit. Pentru a menține remisiunea, este necesar tratamentul de întreținere, cel puțin 1 an. Se recomandă evaluare clinică periodică și, în remisiunea clinică stabilă, evaluare endoscopica și histologica după 1-3 ani. Revaluarea histologică este necesara în orice recidivă.

Tratament dietetic:
Ca tratament dietetic de primă linie al EoE, se recomandă dietele empirice de eliminare, existând o tranziție spre diete mai puțin restrictive, cu o abordare step-up. Un singur aliment a fost declanșatorul bolii la 74% dintre pacienți.
Dieta de eliminare a șase alimente, SFED, (proteine din lapte de vacă, gluten, ou, soia, alune, pește și fructe de mare) induce remisiunea clinică și histologică la 74% din EoE. O dietă de eliminare a patru alimente, FFED, (lapte de vacă, ouă, gluten și soia), mai puțin restrictivă, a avut o remisiune histologică de 64%. La reintroducere, cel mai frecvent au declanșat recidivă histologică: laptele de vacă (85%), ouă (35%), grâul (33%) și soia (19%). S-a examinat eficacitatea unei abordari step-up (2-4-6), inițial cu o dietă de eliminare a două alimente, TFED, și o remisiune histologică la 43%. Pentru arespondenți, a fost extinsă la FFED sau SFED.
Formulele pe bază de aminoacizi induc remisiune histologică la 90% din EoE. Sunt un tratament de a doua linie, în special pentru alergii alimentare multiple, eșec de creștere sau EoE severă, fara răspuns la diete restrictive.
Există rezultate slabe pentru dietele cu eliminare țintită, ghidată de teste alergice standard (teste IgE specifice, testări cutanate Prick).

Tratament farmacologic:

1. Inhibitorii pompei de protoni (IPP) se numără printre opțiunile de tratament de primă linie. Doza recomandată de IPP pentru copii este de 1-2 mg/kg/zi Omeprazol, divizata în două doze (până la 20–40 mg, de două ori pe zi). Variațiile genetice ale genei CYP2C19 afectează metabolismul și clearance-ul IPP.
   Deoarece EoE și BRGE pot să apară concomitent, unii pacienți beneficiaza de IPP cu scopul tratarii ambelelor afecțiuni. Deși IPP sunt medicamente sigure, se raportează reactii adverse la 34% dintre pacienti, inclusiv: dureri de cap, fracturi osoase, diaree, greață, constipație si alterarea microbiotei intestinale.
2. Glucocorticoizi topici – Majoritatea pacienților cu EoE răspund la Budesonid sau Fluticazona, fără dovezi clare de superioritate între ele.
   Budesonidul, sub 11 ani, poate fi administrat ca pastă vâscoasă orală (1-2 mg/zi, divizat in 2 doze). Peste 11 ani doza aprobată este de 2 mg, de două ori pe zi, 12 săptămâni. Se administreaza lent, nu se mănânca si nu se bea timp de 30 de minute.
   Propionatul de fluticazonă se administrează fără spacer, fiind înghițit. Nu se inhaleză la administrare și nu se mănânca sau bea timp de 30 de minute. Intre 1 -11 ani se administrează 110 mcg/spray, 8 pulverizări/zi (divizate de 2-4 ori/zi). Peste 11 ani se administrează 220 mcg/spray, 8 pulverizări/ zi (divizate de 2-4 ori/zi).
   Steroizii topici sunt în general bine tolerați. Cea mai frecventă reacție adversă este candidoza orală sau esofagiană, la 2%-15% dintre pacienți, tratată cu Nistatina orală. Se recomandă ca nivelul total de steroizi să fie calculat (sistemic, topic, nazal, inhalator), deoarece expunerea cumulata poate duce la insuficiență suprarenaliană.
   Reducerea graduala, după remisiune endoscopică și histologică la 8 săptămâni, cuprinde reducerea dozei inițiale de Budesonid sau de Fluticazonă cu 50%, pe o perioadă de 8-12 săptămâni, apoi reevaluarea răspunsului.
3. Dupilumab – Dupilumab este un antagonist al receptorului de interleukină (IL)-4, rezervat copiilor cu EoE refractari la alte opțiuni, de peste un an și de peste 15 kg.
   Dupilumab inhibă semnalizarea prin IL-4 și IL-13, importantă în generarea inflamației mediate de Th-2 și implicată în alte boli inflamatorii (astm, dermatită atopică). Se administrează subcutanat, între 15-30 kg. – 200 mg, la două săptămâni; între 30-40 kg. – 300 mg, la două săptămâni; peste 40 kg. – 300 mg o data/săptămână.

Dilatare esofagiană
Dilatarea stricturilor esofagiene este eficientă pentru ameliorarea disfagiei, dar nu are niciun efect asupra inflamației subiacente. Este rezervată pacienților la care a eșuat terapia mai conservatoare sau ca terapie inițială în stricturile de grad înalt.
Poate fi asociată cu rupturi profunde ale mucoasei și perforație esofagiană. S-a recomandat ca progresia dilatației pe sesiune să fie limitată la 3 mm, necesitând dilatări multiple.

Prognostic
Esofagita eozinofilică este o boala cronică, cu o probabilitate mare de recidivă la întreruperea tratamentului și care poate progresa într-un stadiu fibrostenotic. Nu a fost studiat pe larg dacă, în cazul copiilor afectați, boala persistă până la vârsta adultă, deși datele disponibile sugerează că da, doar 10% dezvoltând toleranță la alergiile alimentare.
Prognosticul pe termen lung al ЕоE este neclar, dar ΕoЕ nu pare să scurteze semnificativ durata de viață.