Factorii reumatoizi – de la patogenie la tratament

Primul anticorp identificat în Artrita reumatoidă (AR), factorul reumatoid (FR), a fost descris de către Waaler în 1940, care a raportat hemaglutinarea serului la un pacient cu AR. FR face parte din familia de imunoglobuline (Ig) cu diferite izotipuri și afinități, îndreptate împotriva porțiunii FC a IgG. FR nu sunt specifici AR și au fost identificați în patologii reumatismale, non-reumatismale și la indivizii sănătoși. Factorii genetici și de mediu contribuie la diferitele distribuții globale ale FR (1).

Faptul că FR pot fi obiectivați și la indivizi sănătoși sugerează atât un rol patogenic cât și unul fiziologic în funcție de circumstanțele în care aceștia sunt induși. Printre funcțiile FR se numără: legarea și procesarea antigenelor de la nivelul complexelor imune, prezentarea antigenelor către limfocitele T în prezența moleculelor HLA, toleranță imună, amplificarea răspunsului umoral față de infecțiile bacteriene și cu paraziți, clearance-ul complexelor imune prin creșterea dimensiunilor și a avidității complexelor. FR cu afinitate și titru crescute din lichidul sinovial în AR exercită aceste funcții în mod patologic (2). FR sunt produși în mod fiziologic în cadrul răspunsului imun secundar împotriva infecțiilor sau în imunizare. Acest fapt este în concordanță cu observația că FR sunt frecvent obiectivați în patologii infecțioase cronice, iar complexele imune IgG sunt un inductor mai eficient al răspunsului FR față de forma monomerică. FR eliberați în cadrul răspunsului imun secundar sunt, în general, de tip IgM policlonal, cu afinitate redusă, similar anticorpilor produși de limfocitele B1CD5+. IgM autoreactive cu afinitate redusă neutralizează autoantigenul recunoscut, în timp ce IgM cu afinitate crescută protejează autoantigenul de degradare (3).
Capacitatea FR de a intensifica formarea complexelor imune poate conferi artritogenicitate FR înșiși, dar poate potența artritogenicitatea altor autoanticorpi, inclusiv a anticorpilor anti-peptide ciclice citrulinate (ACPA). Multiple studii au demonstrat faptul că titruri mai înalte ale FR și ACPA sunt asociate cu forme de boală mai agresive, cu activitate înaltă și rate reduse de remisiune. Titrurile crescute ale FR cu afinitate înaltă de la nivelul membranei sinoviale a pacienților cu AR pot prezenta un rol patogenic prin perpetuarea inflamației în urma stabilizării IgG patogenice precum ACPA. Funcția exagerată a IgG autoreactive la nivel articular determină formarea de complexe imune (CI) ce pot declanșa în mod continuu macrofagele și activarea complementului prin receptorii Fc, prelungind inflamația la nivelul membranei sinoviale. Inflamația cronică este asociată cu o stabilitate crescută a ACPA-IgG patogenice (autoreactive) care pot contribui la afectarea extramusculoscheletală (EMS) la pacienții cu AR și creșterea riscului cardio-vascular, prin insuficiența cardiacă, ateroscleroza accelerată și disfuncție endotelială (3, 4, 5).
A fost evidențiat faptul că izotipurile de FR (IgM, IgA și IgG) sunt detectate la aproximativ 52% dintre pacienții cu AR, dar la mai puțin de 5% dintre pacienții cu alte boli autoimune. În plus, prezența izotipurilor IgA și IgG în absența izotipului IgM este mai frecventă în bolile de țesut conjunctiv mediate imun față de AR, în timp ce o creștere a nivelului FR de tip IgM și IgA este observată aproape exclusiv la pacienții cu AR. Specificitatea FR-IgM crește semnificativ la titruri înalte (1). FR sunt utili în predicția dezvoltării AR, izotipurile IgM, IgA și IgG precedând debutul bolii cu mai mulți ani. S-a raportat faptul că apariția acestor anticorpi în ser înaintea diagnosticului are loc secvențial, astfel: inițial FR-IgM, apoi FR-IgA și, ulterior, FR-IgG. FR de tip IgM reprezintă izotipul majoritar în AR, fiind detectați la 60-80% dintre pacienți. Specificitatea acestora este crescută la titruri înalte (FR IgM≥50 UI/ml) și în cazul izotipurilor IgA. Titrurile înalte ale FR de tip IgM, și izotipul IgA sunt asociate cu eroziuni osoase, manifestări EMS și prognostic nefavorabil (1, 6). Există câteva explicații pentru relația clară dintre prezența FR și activitatea crescută a bolii, dar nu și ACPA. FR este de tip IgM în practica clinică, în timp ce ACPA este majoritar de tip IgG. Izotipul IgM activează complementul într-o mai mare măsură față de IgG, determinând un răspuns inflamator secundar mai important prin produșii de degradare ai complementului și/sau prin activarea macrofagelor mediată de complement. În acest context, ACPA poate activa preferențial receptorii Fcγ inhibitori și atenua răspunsul inflamator. Limfocitele B producătoare de autoanticorpi sunt diferite. Cel mai probabil, ACPA sunt produși de către plasmablaști/plasmocite de la nivelul măduvei osoase sau membranei sinoviale inflamate. Sursa FR sunt limfocitele B CD5+ (limfocitele B1). Plasmocitele periferice producătoare de ACPA pot prezenta plasticitate și receptivitate mai reduse față de variațiile procesului patogenic sau pot fi mai puțin implicate în interacțiunile dintre celule față de limfocitele B1 (7).
Studiile epidemiologice evidențiază faptul că markerii serologici, în special FR, nu reprezintă un element constant, fiind observate variații pe parcursul evoluției bolii la unii pacienți. Această modificare a nivelului de anticorpi a fost raportată mai frecvent la pacienții cu răspuns favorabil la tratament. Este încă neclar de ce doar anumiți pacienți prezintă o reducere a titrului de anticorpi și chiar seroconversie, chiar dacă există răspuns clinic. Variația nivelului FR este mult mai mare față de cea a ACPA (7, 8). Acest fapt poate fi o consecință a izotipului de autoanticorpi, FR fiind de tip IgM, în timp ce ACPA sunt de tip IgG (ELISA) și pot prezenta o receptivitate mai redusă la intervențiile terapeutice. Tipul diferit de celule producătoare de FR și ACPA influențează, în plus, plasticitatea nivelurilor serologice ale acestor anticorpi (7). La pacienții tratați cu rituximab (RTX), nivelurile FR prezintă o reducere mai importantă față de cele ale ACPA. În schimb, titrurile ACPA prezintă mai frecvent modificări în cazul tratamentului cu RTX față de alți agenți terapeutici, ceea ce sugerează faptul că ACPA nu sunt produși în totalitate doar de plasmocite cu durată de viață lungă, ce nu sunt ținta tratamentului cu RTX (7, 9, 10). Modificări ale nivelurilor reactanților de fază acută au fost în mod similar asociate cu modifcări ale titrului FR și ACPA, în timp ce schimbările legate de numărul de articulații dureroase (NAT), scala analog vizuală (VAS) a durerii și evaluarea globală a activității bolii de către pacient (PGA) au fost corelate doar cu modificări ale FR. Acest element sugerează implicarea importantă a FR în activarea producției de citokine la nivel articular (8). Nu este clar dacă modificările structurale progresive sunt mediate doar de activitatea înaltă a bolii, sau pozitivitatea FR ar putea fi un factor de risc independent. Studiile clinice au evidențiat asocierea FR cu eroziunile osoase (7, 11).
FR poate fi obiectivat în serul pacienților înainte de dezvolatea AR, dar cei mai mulți indivizi asimptomatici cu FR pozitiv nu progresează către AR. Studiile populaționale au evidențiat dezvoltarea în timp a AR de către subiecți sănătoși, în special dacă aceștia prezintă mai mult de un izotip cu titru crescut. Studiile retrospective ce au analizat sângele pacienților recoltat în cadrul unor donații de rutină au demonstrat faptul că aproape 30% dintre pacienții care au dezvoltat ulterior AR au prezentat FR pozitiv cu cel puțin un an anterior debutului bolii (medie de 4.5 ani). Valoarea predictivă și diagnostică a testării FR depinde de sensibilitatea și specificitatea testului, de prevalența AR în populația studiată și de elementele clinice observate la pacientul evaluat. Prevalența FR la nivelul populației sănătoase de vârstă tânără este de aproximativ 4%. Testarea FR la pacienții cu artrită nediferențiată a fost utilă în predicția diagnosticului de AR, cu o rată de șansă (odds-ratio) de aproximativ 30. Testarea repetată a FR poate fi utilă dacă diagnosticul este incert, dar nu există beneficiu pentru testarea seriată la un pacient cu diagnostic stabilit de AR (12).
Prezența FR poate prezice un prognostic nefavorabil și tipul de răspuns la anumiți agenți terapeutici. Acest element prezintă o utilitate redusă dată fiind variabilitatea individuală crescută. Unele studii clinice au evidențiat o scădere progresivă a nivelurilor FR în paralel cu scăderea activității bolii la pacienții tratați cu droguri modificatoare de boală convenționale sintetice (csDMARD) sau agenți biologici antiTNF-alfa, rituximab, abatacept sau tocilizumab. Există date discrepante privind potențialul rol al FR ca predictor la tratamentul cu inhibitori de TNF-alfa (1).
Titruri crescute ale FR reprezintă un factor de predicție important pentru o evoluție severă a bolii, având o corelație semnificativă cu manifestări EMS, precum boala pulmonară interstițială și vasculita, comparativ cu ACPA. Prezența FR în AR poate fi asociată cu un risc mai crescut de boală cardiovasculară (13, 14, 15).
FR obiectivați la pacienții cu AR prezintă izotipuri și specificități diferite. La populația sănătoasă, aceștia îndeplinesc diverse roluri fiziologice. FR cu afinitate și titruri crescute din lichidul sinovial în AR exercită aceste funcții în mod patologic. Multiple studii clinice au evidențiat capacitatea FR de a exacerba patogenicitatea ACPA în AR, fiind asociați cu prezența eroziunilor osoase, manifestări EMS și prognostic nefavorabil. Cunoașterea rolului patogenic al FR permite stratificarea riscului pacienților pentru o evoluție nefavorabilă a AR și implementarea unei strategii optime de tratament.

Bibliografie:

1. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R. Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013; 35(6):727-734.
2. van de Laar MAFJ. Rheumatoid Factors. In: Measuring Immunity Basic Biology and Clinical Assessment. Academic Press; 2005:187-192.
3. Nicolò A, Amendt T, El Ayoubi O, et al. Rheumatoid factor IgM autoantibodies control IgG homeostasis Front Immunol. 2022; 13:1016263.
4. Song YW, Kang EH. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein antibodies. QJM. 2010; 103(3):139-146.
5. Sokolove J, Johnson DS, Lahey LJ, Wagner CA, Cheng D, Thiele GM, Michaud K, Sayles H, Reimold AM, Caplan L, Cannon GW, Kerr G, Mikuls TR, Robinson WH. Rheumatoid factor as a potentiator of anti-citrullinated protein antibody-mediated inflammation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014 Apr; 66(4):813-21.
6. Sung WY, Tsai WC. Rethink About the Role of Rheumatoid Factor and Anti-citrullinated Protein Antibody in Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Immunol Res. 2021 Apr 13; 2(1):19-25.
7. Aletaha D, Blüml S. Therapeutic implications of autoantibodies in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2016 May 17; 2(1):e000009.
8. Böhler C, Radner H, Smolen JS, Aletaha D. Serological changes in the course of traditional and biological disease modifying therapy of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Feb; 72(2):241-4.
9. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein MR, Salden M, Bodman-Smith M, Webster AD. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Aug; 48(8):2146-54.
10. Cambridge G, Leandro MJ, Teodorescu M, Manson J, Rahman A, Isenberg DA, Edwards JC. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: effect on autoantibody and antimicrobial antibody profiles. Arthritis Rheum. 2006 Nov; 54(11):3612-22.
11. Park-Min KH. Mechanisms involved in normal and pathological osteoclastogenesis. Cell Mol Life Sci. 2018 Jul; 75(14):2519-2528.
12. Shmerling RH. Rheumatoid factor: Biology and utility of measurement. UpToDate. July 2024. Accessed August 14, 2024. https://www.uptodate.com/contents/rheumatoid-factor-biology-and-utility-of-measurement.
13. Mitrović J, Hrkač S, Tečer J, Golob M, Ljilja Posavec A, Kolar Mitrović H, Grgurević L. Pathogenesis of Extraarticular Manifestations in Rheumatoid Arthritis-A Comprehensive Review. Biomedicines. 2023 Apr 24; 11(5):1262.
14. Marcucci E, Bartoloni E, Alunno A, Leone MC, Cafaro G, Luccioli F, Valentini V, Valentini E, La Paglia GMC, Bonifacio AF, Gerli R. Extra-articular rheumatoid arthritis. Reumatismo. 2018 Dec 20; 70(4):212-224.
15. Kishore S, Maher L, Majithia V. Rheumatoid Vasculitis: A Diminishing Yet Devastating Menace. Curr Rheumatol Rep. 2017; 19(7):39.