Imagistica intraoperatorie a resturilor tumorale de cancer ovarian post chimioterapie cu ajutorul fluorescenței cu verde de indocianină

Cancerul ovarian este printre cele mai fatale neoplasme din sfera ginecologica. Majoritatea pacientelor sunt diagnosticate in stadii tardive ale bolii (1) avand in vedere lipsa simptomatologiei specifice, dar si a instrumentelor adecvate de screening (2).  Prin urmare, controversa modalitatii optime de tratament ale acestei boli este de actualitate. Citoreducția chirurgicală a cancerului ovarian în stadii avansate a fost mereu privită ca piatra de temelie a tratamentului corect. Reducerea completă a resturilor tumorale vizibile este scopul final al oricărei intervenții chirurgicale pentru tumorile maligne ovariane (3). Cu toate acestea, rezecția completă macroscopică necesită adesea intervenții chirurgicale complexe cu rezecții multiviscerale, ce poate fi realizată la până la doar 60% dintre pacienți (4). Astfel de rezultate pot fi obținute numai în centrele cu experiență, cu un număr mare de pacienți tratati anual, unde a fost observat un impact semnificativ asupra supraviețuirii (5). Utilizarea chimioterapiei neoadjuvante urmată de intervenția chirurgicală de citoreductie în cancerul ovarian avansat este insa o alternativă viabilă, având o rată mai mare de rezecție completa și o morbiditate mai mică, fără a influenta semnificativ rezultatele oncologice (6). Se ridica totusi problema referitoare la selectarea clonelor rezistente la chimioterapie după tratamentul neoadjuvant, potential nedectabile in spectrul vizibil pentru chirurg (7). Imagistica cu fluorescență în infraroșu apropiat (NIR) vine astfel in ajutorul chirurgului prin evidentierea potentialelor resturi tumorale nedetectabile. Fluorescența verdelui de indocianina (ICG) poate fi utilizată pentru a evalua perfuzia tisulară, insa aceasta substanta se atașează si de proteinele din sânge, funcționand ca o macromoleculă care se concentrează în celulele tumorale din cauza permeabilității vasculare îmbunătățite și a drenajului afectat, efectul numit permeabilitate și retenție îmbunătățită.

In prezenta serie de cazuri, au fost incluse pacientele din Institutul Oncologic „Prof. Dr. Ion Chiricuță” Cluj-Napoca cu carcinom seros ovarian de grad inalt in stadiul initial al bolii III sau IV (avansat). Toate pacientele au fost chimiotratate neoadjuvant in institutie si ulterior au beneficiat de secventa chirurgicala a tratamentului oncologic prin citoreductie de interval. În condiții sterile, produsul verde indocianină (Verdye, 25 mg sub formă de pulbere) a fost reconstituit cu 5 ml apă distilata și utilizat imediat. Administrarea ICG a fost efectuată intravenos sub formă de bolus rapid de 0,1 mg/kg greutate corporală. Sistemul de imagistică utilizat a fost Zeiss Opmi Pentero 800 echipat cu modul de fluorescență intraoperator Infrared 800.După fiecare bolus de ICG, suprafața peritoneală a fost inspectată pentru anomalii în intensitatea fluorescenței, definite ca zone de fluorescență hipointensă sau hiperintensă. care au fost excizate și trimise pentru examinare histopatologica.

Cincisprezece paciente din Institutul Oncologic „Prof. Dr. Ion Chiricuță” Cluj-Napoca cu varsta mediana de 56 de ani (38-71 de ani) au fost incluse in prezenta serie, din care 10 cazuri au fost clasificate ca stadiul IIIB-C (66,7%), iar 5 au fost clasificate ca stadiul IVA-B (33,3%). După caracterizarea moleculară, 7 paciente aveau o mutație BRCA1 sau BRCA2 (46,6%), iar 8 pacienți erau de tip wild-type (fara alele cu semnificatie patologica). Opt pacienti au fost catalogati ca purtatori a unui deficit de recombinare omoloaga (HRD pozitive) (53,3%). Toți pacienții au beneficiat de 4 pana la 7 cicluri de chimioterapie neoadjuvanta in cadrul Institutului. Durata operativă medie a interventiilor chirurgicale a fost de 135 minute. Citoreductia completa a fost realizata la 11 pacienți (73,3%).

După fiecare bolus, timpul mediu de fluorescență intraoperatorie pentru identificarea zonelor suspecte a fost de 3,59 minute. Fiecare pacient a avut un timp mediu de fluorescență combinat de 5,74 minute. Pentru fiecare caz, o medie de 2,6 probe peritoneale suspecte suplimentare au fost identificate, cu dimensiunea medie de 15,9 mm. Au fost identificate un număr suplimentar de 39 de probe peritoneale suspecte, 16 (41%) dintre acestea confirmând focare maligne microscopice de cancer ovarian seros de grad înalt. Prin urmare, numărul total de leziuni rezecate a crescut cu 38%, iar numărul total de leziuni maligne confirmate histologic rezecate a crescut cu 25%. Patru din 13 (30,8%) zone ICG hiperintense și 12 din 26 (46,2%) zone ICG hipointense au fost confirmate ca fiind maligne. Pentru subgrupul de pacienti BRCA1/2 pozitivi, rata de pozitivitate pentru focarele maligne a fost de 3 din 7 (42,9%) zone ICG hiperintense și 6 din 10 (60%) zone ICG hipointense. În mod similar, pacientelor cărora li s-a administrat bevacizumab neoadjuvant pozitivitatea reală pentru focarele maligne a fost de 3 din 4 (75%) zone ICG hiperintense și 8 din 11 (72,7%) zone ICG hipointense. Durata mediană de urmărire a fost de 36,6 luni, timp in care 7 pacienți au recidivat (46,7%) și 3 pacienți au murit (20%). Supraviețuirea medie fără progresie a fost de 34,2 luni iar supraviețuirea globală medie a fost de 42,4 luni.

Figura 1: Zone hipointense/hipocaptante ICG (stanga) si zone hiperintense/hipercaptante ICG (dreapta)

Factorii de prognostic esențiali in supraviețuirea pacientelor cu cancer ovarian raman in continuare răspunsul la chimioterapia pe bază de platină (îmbunătățit la purtătorii mutației BRCA1/2) (8) și citoreductia optimala, completa. Chimioterapia neoadjuvantă poate scădea semnificativ dimensiunea nodulilor de carcinomatoza peritoneali și detectarea lor în condiții vizibile devine dificila, uneori chiar imposibila. În acest scenariu, utilizarea chirurgiei ghidate de fluorescență poate servi ca un instrument precis pentru a crește randamentul exciziilor complete, îndepărtarea acestor depozite tumorale putand îmbunătăți supraviețuirea pe termen lung (19). În cadrul acestei cercetări în urma imagisticii prin fluorescență, au fost analizate 39 de probe peritoneale suspecte, 41% confirmând focare maligne microscopice de cancer ovarian seros de grad înalt, probe nevizualizabile in spectrul obisnuit vizibil. Valoarea predictivă pozitivă a zonelor hipointense ICG a fost mai mare decât cea a zonelor hiperintense ICG (46,2% vs. 30,8%), ratele crescand semnificativ pentru pacientii BRCA1/2 pozitivi sau post adminsitrare de bevacizumab. Aceste rezultate demonstreaza fezabilitatea metodei dar si potentialul tehnicii de a imbunatati citoreductia optimala in neoplasmul ovarian.

Referinte

1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49.
2. Jacobs IJ, Menon U, Ryan A, Gentry-Maharaj A, Burnell M, Kalsi JK, et al. Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10022):945-56.
3. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, Harter P, Ray-Coquard I, Pfisterer J. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO). Cancer. 2009;115(6):1234-44.
4. Harter P, Muallem ZM, Buhrmann C, Lorenz D, Kaub C, Hils R, et al. Impact of a structured quality management program on surgical outcome in primary advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011;121(3):615-9.
5. Cliby WA, Powell MA, Al-Hammadi N, Chen L, Philip Miller J, Roland PY, et al. Ovarian cancer in the United States: contemporary patterns of care associated with improved survival. Gynecol Oncol. 2015;136(1):11-7.
6. Coleridge SL, Bryant A, Kehoe S, Morrison J. Neoadjuvant chemotherapy before surgery versus surgery followed by chemotherapy for initial treatment in advanced ovarian epithelial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2021;7(7):Cd005343.
7. Shen Y, Ren Y, Chen K, Cen Y, Zhang B, Lu W, et al. The impact of neoadjuvant chemotherapy on the tumor microenvironment in advanced high-grade serous carcinoma. Oncogenesis. 2022;11(1):43.
8. Mylavarapu S, Das A, Roy M. Role of BRCA Mutations in the Modulation of Response to Platinum Therapy. Front Oncol. 2018;8:16.