Impactul asocierii dintre MASLD, diabetul zaharat tip 2 și riscul oncologic: accent pe hepatocarcinom, cancer colorectal, cancer mamar și pancreatic

Boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD) este una dintre cele mai frecvente boli hepatice cronice din lume. Este o nouă noțiune care înlocuiește conceptul anterior de NAFLD. MASLD este legat de obezitatea viscerală, insulinorezistența, dislipidemia și diabetul zaharat de tip 2 (DZ2), fiind considerat a fi o manifestare hepatică a sindromului metabolic. În comparație cu populația generală, la pacienții cu DZ2, MASLD este mai frecvent decât în populația generală, cu 60 până la 70 la sută, iar formele progresive de inflamație și fibroză avansată sunt mai frecvente (1,2).

MASLD nu mai este considerat doar o boală hepatică în ultimii ani; acum este considerat o boală sistemică care are un risc crescut de boli cardiovasculare, renale și oncologice. Statusul proinflamator persistent, hiperinsulinemia, stresul oxidativ și modificările axei insulină/IGF-1 pot duce la un mediu biologic favorabil carcinogenezei atunci când MASLD și DZ2 coexistă. Hepatocarcinomul (HCC), cancerul colorectal, cancerul de sân și cancerul pancreatic sunt cele mai bine documentate asocieri. (3)
Mecanisme patogenice comune sugerate în triada diabetului zaharat de tip 2 – afectarea metabolică hepatică – risc oncogen.
Există mai multe mecanisme patogenice care duc la oncogeneză atunci când MASLD și DZ2 coexistă:

• rezistență la insulină în asociere cu hiperinsulinemia compensată;
• stimularea proliferării celulare prin activarea semnalizării IGF-1;
• promovarea stresului oxidativ, lipoptoxicitatea și eliberarea de citokine proinflamatorii de tipul: de NF-α, IL-6, CRP, scăderea adiponectinei și creșterea leptinei și inflamație subclinică persistentă;
• disbioza intestinală și creșterea permeabilității intestinale;
• fibroza tisulară, remodelarea tumorală și stimularea proliferării celulare.

Aceste mecanisme pot explica de ce asocierea MASLD + DZ2 prezintă un risc oncologic mai mare pentru fiecare condiție evaluată individual. (4)
Hepatocarcinomul (HCC): Cel mai frecvent asociat cu MASLD este hepatocarcinomul. Steatohepatita metabolică (MASH), fibroză avansată, ciroză și ulterior, HCC sunt mai probabile la pacienții cu DZ2 și MASLD. Pacienții cu MASLD pot prezenta HCC în absența cirozei, ceea ce este o caracteristică mai puțin frecventă în alte etiologii hepatice (4).
Potrivit meta-analizelor recente, DZ2 dublează aproximativ riscul de HCC, iar atunci când este asociat cu MASLD, acest risc este și mai mare.
Cancerul colorectal: Fibroza hepatică rămâne principalul determinant prognostic și cel mai important predictor pentru carcinogeneză hepatică (5). Atât DZ2, cât și MASLD sunt toate legate de un risc mai mare de adenoame colorectale și cancer colorectal. Potrivit datelor epidemiologice, pacienții cu ambele afecțiuni prezintă un risc mai mare în comparație cu cei fără disfuncție metabolică. Hiperinsulinemia poate stimula proliferarea mucoasei colonice, iar inflamația sistemică și disbioza intestinală contribuie la carcinogeneză (6).
Din punct de vedere clinic, prezența MASLD la pacienții cu DZ2 sugerează o atenție sporită pentru screening-ul colorectal activ conform ghidurilor și, în anumite circumstanțe, o aderență mai strictă la programele de colonoscopie.
Cancerul de sân: La femei, în special după menopauză, există o corelație între obezitate, DZ2 și MASLD care indică un risc mai mare de cancer de sân. Aromatizarea periferică a estrogenilor este favorizată de excesul de țesut adipos visceral, iar inflamația cronică și hiperinsulinemia pot stimula proliferarea celulară mamară. Independent de indicele de masă corporală, steatoza hepatică metabolică a fost asociată cu un risc mai mare de cancer de sân în unele studii (7).
În consecință, la femeile care suferă de DZ2, MASLD poate fi un marker suplimentar al riscului metabolic-oncologic.
Când vine vorba de cancerul pancreatic, există o relație bidirecțională complexă între acesta și diabetul zaharat. DZ2 poate fi atât un factor de risc, cât și o indicație precoce a neoplaziei pancreatice. Statusul inflamator sistemic, lipotoxicitatea și rezistența la insulină pot spori riscul tumoral în MASLD. Studiile observaționale au descoperit o legătură între steatoza hepatică și frecvența crescută a adenocarcinomului pancreatic, în special la pacienții cu sindrom metabolic multiplu (3,8).
Deși screeningul populațional nu este în prezent recomandat, clinicianul trebuie să fie foarte suspicios la pacienții cu DZ2 și MASLD care prezintă scădere ponderală inexplicabilă, agravare rapidă a controlului glicemic sau simptome digestive noi. (7) Implicații clinice: Asocierea MASLD + DZ2 prezintă un risc crescut de cancer.

Managementul modern ar trebui să includă:

• screening neinvaziv hepatic pentru fibroză (cum ar fi FIB-4, elastografie);
• supraveghere strictă a factorilor cardiometabolici;
• pierderea în greutate pe o perioadă lungă de timp;
• utilizarea terapiilor metabolice benefice, cum ar fi agoniștii GLP-1 și inhibitorii SGLT2 atunci când este indicat;
• participarea strictă la screeningurile oncologice convenționale, cum ar fi cele pentru colon și sân;
• examinați cu atenție semnele clinice care indică posibilitatea malignității. (7)

Concluziile MASLD și diabetul zaharat tip 2 demonstrează o legătură patogenică semnificativă care se extinde în oncologie, depășind sfera metabolică și cardiovasculară. Cel mai bine documentat este pericolul pentru hepatocarcinom, dar există și conexiuni cu cancerul colorectal, mamar și pancreatic, conform datelor solide. Există o oportunitate strategică pentru prevenție integrată, stratificare de risc și intervenție multidisciplinară atunci când se identifică MASLD la pacientul cu DZ2.

Bibliografie:

1. American Diabetes Association. (2024). Standards of care in diabetes—2026. Diabetes Care, 49(Suppl. 1), S1–S321.
2. Younossi, Z. M., Rinella, M. E., Sanyal, A. J., et al. (2023). From NAFLD to MAFLD to MASLD: Implications of updated nomenclature for fatty liver disease. Hepatology, 78(6), 1964–1974. https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000528
3. Allen, A. M., Hicks, S. B., Mara, K. C., Larson, J. J., & Therneau, T. M. (2019). The risk of incident extrahepatic cancers is higher in non-alcoholic fatty liver disease than obesity. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 17(3), 567–574.e4. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.07.039
4. Huang, D. Q., El-Serag, H. B., & Loomba, R. (2021). Global epidemiology of NAFLD-related HCC: Trends, predictions, risk factors and prevention. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 18, 223–238. https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6
5. Kanwal, F., Kramer, J. R., Mapakshi, S., et al. (2018). Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 155(6), 1828–1837.e2. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.08.024
6. Mantovani, A., Dauriz, M., Byrne, C. D., Bonora, E., Targher, G. (2018). Association between nonalcoholic fatty liver disease and colorectal tumours in asymptomatic adults undergoing screening colonoscopy: A systematic review and meta-analysis. Metabolism, 87, 1–12. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.06.003
7. Kim, G. A., Lee, H. C., Choe, J., et al. (2020). Association between non-alcoholic fatty liver disease and cancer incidence rate. Journal of Hepatology, 68(1), 140–146. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.09.012
8. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023 Apr 1;77(4):1335-1347. doi: 10.1097/HEP.0000000000000004. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36626630; PMCID: PMC10026948.