Importanța vitaminei D în populația pediatrică

Author

Publicat la data de 11-03-2024
Categoria: Pediatrie

The importance of Vitamin D in the paediatric population

Abstract: Vitamin D is essential in bone health, as it has a critical role in the regulation of calcium homeostasis. Oral vitamin D supplementation in infants and children has long been advocated, still, vitamin D deficiency D is common worldwide. It can lead to rickets, impaired bone mass acquisition and immune dysfunctions. Exclusively breastfed infants are more prone to vitamin D insufficiency, as breastmilk contains inadequate levels of vitamin D.

Abstract:Vitamin D is essential in bone health, as it has a critical role in the regulation of calcium homeostasis. Oral vitamin D supplementation in infants and children has long been advocated, still, vitamin D deficiency D is common worldwide. It can lead to rickets, impaired bone mass acquisition and immune dysfunctions. Exclusively breastfed infants are more prone to vitamin D insufficiency, as breastmilk contains inadequate levels of vitamin D.

Objectives: To review the literature in the following areas: associations of 25-OH-vitamin D levels with bone health, mental health and immune outcomes in children.

Results: There is no consensus regarding the age at which parents should start offering the supplements: the Romanian guidelines recommend starting at 1 week of age, whereas other countries recommend them from birth. There is a clear association between 25-OH-vitamin D circulating levels and bone health issues (rickets, low bone density), immune system disorders (dysbiosis, autoimmune diseases, infections, cancer) and mental health disorders (ADHD, autistic spectrum disorder, depression). The recommended supplement intake should be adapted to each patient: exclusively breastfed infants should receive at least 400 UI/day, whereas children diagnosed with rickets, more than 2000 UI/day. There is no need for additional Ca supplements unless rickets have been confirmed. Sufficient sun exposure is significantly correlated to adequate 25-OH-vitamin D concentration. Efforts to educate parents on the necessity to administer oral vitamin D supplements to children should be encouraged.

Rezumat

Vitamina D este esențială pentru sănătatea oaselor, deoarece are un rol important în reglarea homeostaziei calciului. Suplimentarea orală cu vitamina D la sugari și copii este recomandată de mult timp, totuși, carența de vitamină D este comună în întreaga lume. Aceasta poate duce la rahitism, afectarea masei osoase și disfuncții ale sistemului imun. Sugarii alăptați exclusiv sunt mai predispuși la deficite de vitamina D, deoarece laptele matern are un conținut scazut al acesteia.

Obiective: Să revizuim literatura medicală în ceea ce privește următoarele: asocieri ale nivelurilor de 25-OH-vitamina D cu sănătatea sistemului osos, sănătatea mintală și sistemul imun la copii.

Rezultate: Nu există un consens cu privire la vârsta de la care părinții ar trebui să ofere suplimente: ghidurile din România recomandă începând cu vârsta de 1 săptămână, în timp ce alte țări le recomandă încă de la naștere. Există o asociere clară între nivelurile circulante de 25-OH-vitamina D și problemele de sănătate ale oaselor (rahitism, densitate osoasă scăzută), tulburări ale sistemului imun (boli autoimune, infecții recurente, cancer) și tulburări de sănătate mintală (ADHD, tulburare din spectrul autist, depresie). Aportul recomandat de suplimente trebuie adaptat fiecărui pacient: sugarii alăptați exclusiv trebuie să primească cel puțin 400 UI/zi, în timp ce copiii diagnosticați cu rahitism ar trebui să primească mai mult de 2000 UI/zi. Nu este nevoie de suplimente de Ca, cu excepția cazului în care rahitismul a fost confirmat. Expunerea suficientă la soare este corelată semnificativ cu concentrația adecvată de 25-OH-vitamina D. Ar trebui încurajate eforturile de educare a părinților cu privire la necesitatea de a administra suplimente orale cu vitamina D copiilor.

 

Introducere

Un nivel adecvat al vitaminei D este necesar în toate stadiile vieții. Există dovezi certe care atestă rolul de protecție al acesteia în prevenirea unei game largi de patologii: rahitism, osteomalacie, osteoporoză, scleroză multiplă, diabet zaharat de tip 1 și numeroase afecțiuni oncologice. În momentul actual, se desfășoară multiple studii care cercetează rolul vitaminei în combaterea altor afecțiuni.

În populația pediatrică, vitamina D este esențială în creșterea și dezvoltarea normală, în menținerea unui sistem imunitar sănătos și în prevenirea bolilor. Valorile normale variază în funcție de laborator, cu o medie în intervalul 30-80 ng/ml. Valorile incluse în intervalul 20-29 ng/mL sunt considerate insuficiente, conform ESPGHAN [22]. Sursa principală de vitamina D în țara noastră este reprezentată de radiația solară UVB, însă cantități scăzute pot fi găsite și în alimente: pește, produse lactate, gălbenuș de ou și cereale. Vitamina D reprezintă o familie de compuși sterolici, dintre care cei mai cunoscuți sunt vitamina D3 și D2. Vitamina D3 (colecalciferol) se sintetizează la nivelul dermului sub acțiunea radiației solare și este conținută în alimente de origine animală, în timp ce vitamina D2 (ergocalciferol) este prezentă în anumite alimente de origine vegetală. Odată ajunse în organism, suferă procese de metabolizare (hidroxilare dublă) cu transformarea lor în compusul activ 1,25-OH2-colecalciferol.

Deficitul de vitamină D este răspândit: un studiu realizat pe un lot de 1006 adolescenți din multiple țări europene a evidențiat faptul că 42% dintre aceștia prezentau nivele inadecvate ale vitaminei [6]. În țara noastră, deficitul este semnificativ: într-un studiu recent, s-au identificat nivele insuficiente la aproximativ 28% dintre pacienții investigați [2]. În populația pediatrică, se suspicionează o rată crescută a carenței de vitamina D, însă literatura medicală este relativ limitată. Un articol recent evidențiază deficiența în 80% din lotul pediatric studiat, în ciuda recomandărilor actuale din țara noastră: administrarea de suplimente de vitamina D până la încheierea perioadei de creștere [3]. Factorii care influențează acest aspect nu sunt pe deplin înțeleși, însă printre aceștia se numără: dieta săracă în alimente bogate în vitamina D, obezitatea, expunerea insuficientă la soare, culoarea închisă a pielii și lipsa administrării de suplimente copiilor.

1.Sistemul imun

Vitamina D este cunoscută în special pentru rolul său în metabolismul fosfo-calcic și în sănătatea oaselor. În ultimii ani, se discută din ce în ce mai mult despre importanța ei în funcționarea optimă a sistemului imun. Rolul său în imunitate a fost suspicat datorită asocierii rahitismului cu o prevalență crescută a infecțiilor, a manifestărilor alergice (dermatita atopică) și a bolilor autoimune: diabet zaharat de tip 1, scleroza multiplă.

Din punct de vedere molecular, forma activă a vitaminei D, 1,25(OH)2D3, semnalizează prin intermediul receptorului pentru vitamina D (VDR) multiple celule ale sistemului imun înnăscut și adaptativ: celule prezentatoare de antigen, limfocite T, limfocite B, monocite, etc. În plus, producția de CYP27B1de către celulele imune este indusă de detectarea patogenilor. Aceasta este o enzimă cu rol în activarea vitaminei. Prin acest mecanism, 1,25(OH)2D3 poate fi produsă local în sistemul imun sub un stimul antigenic. Vitamina acționează local și intensifică răspunsul imun prin inducerea expresiei NOD2 și CD14 [5]. În plus, o dată activat, receptorul VDR stimulează direct transcripția genelor cu activitate anti-microbiană. În concluzie, vitamina D joacă un rol cheie în multiple aspecte ale imunității.

Beneficiile vitaminei D în bolile infecțioase pediatrice sunt certe, cu dovezi solide care relevă rate mai scăzute de infecții la pacienții cu nivele adecvate ale vitaminei. De exemplu, un studiu din Yemen atestă faptul că rahitismul se asociază cu un răspuns slab la tratament în formele severe de pneumonie la copii [7], iar o meta-analiză recentă confirmă asocierea puternică între administrarea constantă de suplimente de vitamina D și rate mai reduse de infecții de tract respirator superior. Un review actual al unui lot de 7434 de pacienți pediatrici descrie o corelație strânsă între deficiența de vitamina D și mortalitatea în sepsis [8].

Bolile autoimune cu debut la vârsta pediatrică (ex: Diabetul zaharat de tip I, scleroza multiplă) sunt mai frecvente la persoanele care se expun limitat la radiațiile solare. Mecanismele fiziopatologice complexe care stau la bază reprezintă o arie de cercetare continuă. Unul dintre acestea este suprimarea inflamației cauzată de limfocitele T de către Vitamina D și semnalizarea celulelor dendritice pentru a determina un fenotip tolerogen. Un alt mecanism intens cercetat este cel prin care vitamina reglează curenții de calciu de la nivel cerebral și protejează împotriva speciilor reactive de oxigen [19]. Alterarea acestor mecanisme este intens cercetată, întrucât se suspicionează a fi implicată în patogeneza sclerozei multiple. De asemenea, s-a dovedit că 1,25(OH)2D3 are un rol anti-neuroinflamator în vitro: reduce producția de molecule inflamatorii în culturile de celule gliale [19].

Incidența bolilor din sfera alergică este în creștere, la fel ca cea a carenței de vitamina D. Studiile cross-secționale au evidențiat că un nivel seric insuficient de 25-OH-D este asociat cu prevalența și gravitatea astmului (frecvența crizelor de astm, necesarul de corticosteroizi orali etc.) [9]. Importanța vitaminei este evidentă și în cazul dermatitei atopice, în care bariera epitelială este compromisă, cu pătrunderea alergenilor și a patogenilor. De asemenea, vitamina atenuează inflamația cronică din dermatita atopică. Meta-analiza Hattangdi-Haridas a arătat o ameliorare semnificativă a dermatitei atopice post-administrare orală de suplimente cu vitamina D, cu reducerea importantă a scorului de gravitate (SCORing Atopic Dermatitis) [10].

În ceea ce privește alergiile alimentare, literatura de specialitate confirmă rolul vitaminei D în reacțiile IgE mediate. Aceasta reduce funcția limfocitelor B, ceea ce determină nivelele mai scăzute ale IgE în vitro [11]. Aspectul a fost confirmat și în vivo de către echipa de cercetare condusă de Harmann, care a demonstrat o corelație semnificativă între nivelul adecvat de 1,25(OH)2D3 și un nivel scăzut de IgE total și specific [12]. Multiple alte mecanisme fiziopatologice prin care vitamina are un rol benefic în prevenția alergiilor alimentare au fost sugerate și sunt actual, în curs de cercetare. Dintre acestea, amintim: reglarea joncțiunilor strânse din tractul gastrointestinal, influențarea mecanismelor de apărare de la nivel epitelial și un efect benefic asupra microbiotei [12].

2.Sănătatea oaselor

Vitamina D este esențială pentru menținerea sănătății oaselor, cu recomandări de suplimentare a aportului acesteia în numeroase țări. De exemplu, Societatea Română de Pediatrie recomandă administrarea profilactică de suplimente orale tuturor copiilor și sugarilor sănătoși încă de la vârsta de 7 zile, în timp ce alte țări o recomandă de la naștere. Este recomandată, de asemenea, și profilaxia prenatală, dar și alte metode de profilaxie postnatală: regim igieno-dietetic și expunere suficientă la radiațiile solare [14]

În populația pediatrică, patologia scheletală principală asociată deficitului de vitamină D este rahitismul. Populațiile la risc sunt reprezentate în special de nou-născuții din mame cu nivel insuficient al vitaminei, sugarii alăptați (laptele matern conține un nivel scăzut de metaboliți ai vitaminei D), copiii care nu primesc suplimente pentru profilaxia rahitismului, patologii gastrointestinale care împiedică absorbția vitaminei (boala celiacă, fibroza chistică, atrezia de căi biliare), afecțiuni care împiedică metabolizarea vitaminei în compușii activi: boli cronice renale sau hepatice, medicamente (fenobarbital, fenoitoină, rifampicină etc.) [14].

Mineralizarea întârziată la nivelul cartilajului de creștere determină rahitism, cu anomalii osoase care rezultă din expansiunea cartilajului de creștere și deformarea oaselor din cauza lipsei mineralizării. Rahitismul are multiple cauze, dintre care cele mai comune sunt deficitul de vitamina D, deficitul de fosfat și cel de calciu. Etiologia este esențială, întrucât suplimentarea cu vitamina D nu va corecta un rahitism cauzat de alți factori. Semnele bolii se dezvoltă tipic în primele luni de viață. Manifestările timpurii sunt reprezentate de eșecul creșterii, iritabilitate și letargie. Acestea sunt urmate de deformări osoase, de tipul craniotabesului, bose parietale și frontale, plagiocefalie, fontanela anterioară largă după 8 luni, macrocranie, cifoză dorsală și lombară, mătănii costale și deformări ale membrelor (genu valgum sau genu varum, brățări rahitice) [13,14]. Localizarea predominantă a deformărilor rahitice este diferită în funcție de vârsta pacientului: sub 6 luni – craniu și torace, 6-12 luni – oase lungi, copilul mare – coloană vertebrală și bazin. Netratat, rahitismul are efecte ireversibile.

Efectele pe termen lung ale asigurării unui nivel de vitamina D adecvat în copilărie sunt benefice în prevenția osteoporozei și a osteomalaciei [15]. Densitatea minerală osoasă a unui adult depinde de masa osoasă maximă din viața acestuia și de rata de pierdere de masă osoasă. Masa osoasă maximă este atinsă în proporție de 80-90% în adolescență, prin urmare, vârsta pediatrică reprezintă un moment cheie în maximizarea masei osoase maxime și prevenția afecțiunilor osoase asociate cu vârsta. În plus, este dovedit că o creștere osoasă suboptimă în copilărie este cel puțin la fel de importantă ca pierderea de masă osoasă tardivă pentru dezvoltarea osteoporozei [15].

Studiile actuale sugerează o lipsă de asociere între carența vitaminei D și riscul de fracturi osoase în copilărie. O meta-analiză care a inclus 13 studii cu peste 3943 de participanți cu vârste pediatrice, a descris o lipsă de corelație între nivelul seric de vitamină D și riscul de fracturi osoase la vârsta pediatrică [16]. Aceste rezultate sunt susținute și de un studiu actual realizat pe un lot de peste 50 000 de participanți, care sugerează că administrarea de suplimente de vitamina D nu previne riscul de fracturi. Nu s-au identificat diferențe în rata fracturilor osoase între pacienții cu niveluri înalte și cei cu niveluri scăzute de vitamina D [17,18].

3.Sănătatea mintală

Deficitul de vitamina D este asociat cu multiple patologii din sfera neuropsihiatrică: schizofrenie, depresie, Alzheimer și tulburare de spectru autist. Numeroase studii epidemiologice și clinice au relevat o corelație semnificativă între carența de vitamina D și tulburarea depresivă.

La baza mecanismului fiziopatologic prin care un nivel inadecvat de vitamina D determină afecțiuni ale sănătății mintale se află localizarea la nivel cerebral a receptorului vitaminei D (VDR) și a enzimelor care o activează, mai preponderent în hipotalamus și în neuronii din substanța neagră [19]. În plus, există studii care descriu faptul că vitamina reglează curenții neuronali de calciu, protejează împotriva speciilor reactive de oxigen și are un rol important în dezvoltarea funcțiilor hipocampului. De asemenea, aceasta este implicată în expresia factorilor de creștere a nervilor (NGF), a neurotrofinei 3 și a factorului neurotrofic derivat din celulele gliale. Prin urmare, aceasta pare să aibă un rol cheie în dezvoltarea timpurie a creierului și în patogeneza tulburării de spectru autist [19]. Observația este susținută și de rezultatele unei meta-analize recente, care a evidențiat diferențe semnificative în nivelul de vitamina D serică între două grupuri de pacienți, unul cu tulburare de spectru autist și un grup de control.

Unul dintre mecanismele propuse, care susțin importanța vitaminei D în patogeneza depresiei, este modularea diferențierii și a maturării neuronilor dopaminergici de către aceasta. Totuși, unii cercetători sugerează și cauzalitatea inversă între vitamină și sănătatea mentală. Mai specific, ei susțin că pacienții cu probleme din această sferă evită activitățile în aer liber, cu expunere insuficientă la soare și au un apetit scăzut, cu aport alimentar insuficient de vitamină. În același timp, ei au un necesar crescut, întrucât homeostazia calciului este afectată la pacienții psihiatrici [20].

Este cert că nivelul seric al 25-OH-vitaminei D3 este scăzut la pacienții pediatrici cu tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD). Efectele suplimentării au fost intens studiate într-un studiu dublu-orb recent pe un lot mare de pacienți. S-a demonstrat că suplimentarea pe o durată de 8 săptămâni poate ameliora semnificativ problemele emoționale, conduita și scorul de internalizare și externalizare al copiilor cu ADHD [21].

Majoritatea studiilor sugerează un impact pozitiv al vitaminei asupra sănătății mintale la pacienții pediatrici.

Concluzii

Efectele vitaminei D sunt datorate naturii sale pleiotrope, a implicării în multiple procese de exprimare genetică și a rolului său cheie în metabolismul fosfo-calcic, care este implicat în numeroase mecanisme fiziologice și fiziopatologice. Literatura de specialitate este mai limitată în ceea ce privește populația pediatrică comparativ cu adulții, însă studiile actuale atestă importanța vitaminei în sistemul imunitar, în sănătatea oaselor și în cea mentală. Prevalența carenței de vitamina D atât la nivel mondial, cât și local în țara noastră, face ca suplimentele orale cu aceasta să fie recomandate pe scară largă, cu diferențe locale între țări. Având în vedere importanța epidemiologică pe care deficitul vitaminei o are și limitările actuale ale literaturii, este oportună derularea unor studii ample pentru a putea optimiza cunoștințele actuale despre rolurile ei în populația pediatrică.

Termeni cheie: vitamina D, suplimente, os, calciu, copii

Bibliografie:

  1. Grant WB, Holick MF. Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern Med Rev. 2005 Jun;10(2):94-111. PMID: 15989379.
  2. Bucurica, S.; Prodan, I.; Pavalean, M.; Taubner, C.; Bucurica, A.; Socol, C.; Calin, R.; Ionita-Radu, F.; Jinga, M. Association of Vitamin D Deficiency and Insufficiency with Pathology în Hospitalized Patients.Diagnostics2023, 13, 998. https://doi.org/10.3390/diagnostics13050998
  3. Chirita-Emandi A, Socolov D, Haivas C, Calapiș A, Gheorghiu C, Puiu M. Vitamin D Status: A Different Story în the Very Young versus the Very Old Romanian Patients. PLoS One. 2015 May 29;10(5):e0128010. doi: 10.1371/journal.pone.0128010. PMID: 26024516; PMCID: PMC4449004.
  4. Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and immune function. Nutrients. 2013 Jul 5;5(7):2502-21. doi: 10.3390/nu5072502. PMID: 23857223; PMCID: PMC3738984.
  5. Hewison M, Barker S, Brennan A, Katz DR, O’Riordan JL. Modulation of myelomonocytic U937 cells by vitamin D metabolites. Bone Miner. 1989 Mar;5(3):323-33. doi: 10.1016/0169-6009(89)90010-x. PMID: 2655777.
  6. Arabi A, El Rassi R, El-Hajj Fuleihan G. Hypovitaminosis D în developing countries-prevalence, risk factors and outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2010 Oct;6(10):550-61. doi: 10.1038/nrendo.2010.146. PMID: 20852586.
  7. Banajeh SM. Nutritional rickets and vitamin D deficiency–association with the outcomes of childhood very severe pneumonia: a prospective cohort study. Pediatr Pulmonol. 2009 Dec;44(12):1207-15. doi: 10.1002/ppul.21121. PMID: 19911367.
  8. McNally JD, Leis K, Matheson LA, Karuananyake C, Sankaran K, Rosenberg AM. Vitamin D deficiency în young children with severe acute lower respiratory infection. Pediatr Pulmonol. 2009 Oct;44(10):981-8. doi: 10.1002/ppul.21089. PMID: 19746437.
  9. Gupta A, Sjoukes A, Richards D, Banya W, Hawrylowicz C, Bush A, Saglani S. Relationship between serum vitamin D, disease severity, and airway remodeling în children with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Dec 15;184(12):1342-9. doi: 10.1164/rccm.201107-1239OC. Epub 2011 Sep 8. PMID: 21908411; PMCID: PMC3471128.
  10. Hattangdi-Haridas SR, Lanham-New SA, Wong WHS, Ho MHK, Darling AL. Vitamin D Deficiency and Effects of Vitamin D Supplementation on Disease Severity în Patients with Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis în Adults and Children. Nutrients. 2019 Aug 9;11(8):1854. doi: 10.3390/nu11081854. PMID: 31405041; PMCID: PMC6722944.
  11. Heine G, Anton K, Henz BM, Worm M. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits anti-CD40 plus IL-4-mediated IgE production în vitro. Eur J Immunol. 2002 Dec;32(12):3395-404. doi: 10.1002/1521-4141(200212)32:12<3395::AID-IMMU3395>3.0.CO;2-#. PMID: 12432570.
  12. Hartmann B, Heine G, Babina M, Steinmeyer A, Zügel U, Radbruch A, Worm M. Targeting the vitamin D receptor inhibits the B cell-dependent allergic immune response. Allergy. 2011 Apr;66(4):540-8. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02513.x. Epub 2010 Dec 1. PMID: 21121929.
  13. Mølgaard C, Michaelsen KF. Vitamin D and bone health în early life. Proc Nutr Soc. 2003 Nov;62(4):823-8. doi: 10.1079/PNS2003298. PMID: 15018481.
  14. Ministerul Sanatatii, Institulul pentru Ocrotirea Mamei și Copilului „Prof. Dr. Alfred Rusescu”. Profocoale pentru profilaxia anemiei și rahitismului la copil. Seria protocoale în ingrijirea copilului 2010.
  1. Winzenberg T, Jones G. Vitamin D and bone health în childhood and adolescence. Calcif Tissue Int. 2013 Feb;92(2):140-50. doi: 10.1007/s00223-012-9615-4. Epub 2012 Jun 19. PMID: 22710658.
  2. Zheng C, Li H, Rong S, Liu L, Zhen K, Li K. Vitamin D level and fractures în children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. J Bone Miner Metab. 2021 Sep;39(5):851-857. doi: 10.1007/s00774-021-01238-x. Epub 2021 Jun 11. PMID: 34115219.
  3. Bolland MJ, Grey A, Avenell A. Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Nov;6(11):847-858. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30265-1. Epub 2018 Oct 4. PMID: 30293909.
  4. Chiodini I, Gennari L. Falls, fractures and vitamin D: a never-ending story? Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan;15(1):6-8. doi: 10.1038/s41584-018-0135-0. PMID: 30531854.
  5. Föcker M, Antel J, Ring S, Hahn D, Kanal Ö, Öztürk D, Hebebrand J, Libuda L. Vitamin D and mental health în children and adolescents. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2017 Sep;26(9):1043-1066. doi: 10.1007/s00787-017-0949-3. Epub 2017 Feb 8. PMID: 28176022.
  6. Głąbska D, Kołota A, Lachowicz K, Skolmowska D, Stachoń M, Guzek D. The Influence of Vitamin D Intake and Status on Mental Health în Children: A Systematic Review. Nutrients. 2021 Mar 16;13(3):952. doi: 10.3390/nu13030952. PMID: 33809478; PMCID: PMC7999324.
  7. Hemamy M, Pahlavani N, Amanollahi A, Islam SMS, McVicar J, Askari G, Malekahmadi M. The effect of vitamin D and magnesium supplementation on the mental health status of attention-deficit hyperactive children: a randomized controlled trial. BMC Pediatr. 2021 Apr 17;21(1):178. doi: 10.1186/s12887-021-02631-1. Erratum in: BMC Pediatr. 2021 May 12;21(1):230. PMID: 33865361; PMCID: PMC8052751.
  8. Corsello A, Spolidoro GCI, Milani GP, Agostoni C. Vitamin D în pediatric age: Current evidence, recommendations, and misunderstandings. Front Med (Lausanne). 2023 Mar 16;10:1107855. doi: 10.3389/fmed.2023.1107855. PMID: 37007781; PMCID: PMC10060648.
Dă share la acest articol

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Time limit exceeded. Please complete the captcha once again.