Imunodeficiența Comună Variabilă – date generale și afectare hepatică

Introducere

Erorile Înnăscute ale Imunității (Inborn Errors of Immunity, IEI), denumite în trecut Imunodeficiențe Primare, cuprind, așa cum este redat de către ultima clasificare a IUIS (International Union of Immunological Societies Expert Committee) din 2024, un grup heterogen de 555 de afecțiuni cu determinism genetic, caracterizate prin funcționarea deficitară sau absentă a uneia sau a mai multor componente ale sistemului imun (1). Mutații noi cu semnificație patologică sunt identificate în fiecare an; la fiecare 2 ani se face o actualizare a colecției de mutații genetice relevante pentru IEI.

IEI sunt afecțiuni cu potențial letal și predispun la infecții, autoimunitate, boli autoinflamatorii, alergii, cancere solide și hematologice și insuficiență medulară. Deși sunt considerate boli rare, se admite în prezent că acestea au o prevalență mai înaltă decat cea estimată inițial (1). Se apreciază că 10 milioane de persoane suferă de o formă de imunodeficiență primară la nivel mondial (2). În SUA, IEI afectează 6 din 10.000 de indivizi (3). Prevalența IEI în România nu este cunoscută. IEI au fost considerate inițial apanajul copilăriei, însă datele actuale arată că peste 50% din pacienții cu IEI sunt indivizi de vârstă adultă. Din motive insuficient elucidate, 30-70% dintre IEI sunt umorale (4). Diagnosticul IEI rămâne o provocare la nivel mondial, datorită compexității patologiei, a tabloului heterogen și a nivelului de conștientizare asupra acestor afecțiuni. Astfel, se apreciază că IEI sunt subdiagnosticate sau nediagnosticate în 70-90% dintre cazuri (5). În plus, există o rată înaltă a diagnosticului tardiv, așa încât la momentul diagnosticului există adesea afectare ireversibilă de organ.

Imunodeficiența Comună Variabilă

Cea mai frecventă imunodeficiență primară umorală simptomatică a adultului este, la nivel mondial, Imunodeficiența Comună Variabilă (CVID), cu un vârf al prevalenței în decadele 2 – 4 (6). Datele raportate aduc diferențe mari în ce privește prevalența CVID în funcție de aria geografică. Aceasta are o prevalență de 0,001 – 6,9/100.000 indivizi; cea mai înaltă prevalență este raportată în SUA (6443 cazuri, 40,2% din toate IEI) și Europa (4279 cazuri), în timp ce Australia (657 cazuri), Asia (459 cazuri, 2,6%) și Africa (156 cazuri, 1,3%) raportează o prevalență redusă a acestei afecțiuni (3). Cel mai probabil, accesul la metodele de diagnostic, existența registrelor de raportare a pacienților și conștientizarea asupra acestor afecțiuni justifică discrepanțele în ce privește prevalența raportată a CVID. Incidența bolii este de 1/25.000 – 1/50.000 indivizi. Pentru CVID, riscul de deces crește cu 1,7% pentru fiecare an de întârziere a diagnosticului (7). Rata globală a mortalității CVID este raportată la 19,6% din pacienți (8).

Termenul de CVID a fost introdus de către Organizația Mondială a Sănătății în anul 1971 pentru a defini ,,majoritatea pacienților cu imunodeficiență” predominant umorală la care ,,variabilitatea extraordinară a modificărilor imunologice” nu putea fi încadrată fără echivoc în baza criteriilor existente la acea dată în registrul imunodeficiențelor bine definite, precum agammaglobulinemia X linkată, deficitul selectiv de IgA, sindromul hiper IgM X linkat, ataxia telangiectazia, sindromul Wiskott-Aldrich, imunodeficiența severă combinată (SCID) (9). O jumătate de deceniu mai târziu, CVID rămâne subiect de studiu și interpretare și o temă controversată în ce privește definiția și clasificarea.

Așa cum este privit actual, CVID cuprinde un grup heterogen de sindroame hipogammaglobulinemice având o cauză genetică robustă în unele cazuri, în timp ce în majoritatea cazurilor, cauzele bolii, oligogenice sau prin interacțiuni poligenice, sunt insuficient înțelese (10).  Un consens privind diagnosticul CVID este cel formulat de către Societatea Europeană de Imunodeficiențe Primare (ESID) (Tabelul 1), care ține cont de urmatoarele coordonate: vârsta peste 4 ani, excluderea altor cauze secundare de hipogammaglobulinemie (Tabelul 2), nivel seric scăzut al imunoglobulinei G (Tabelul 3) și al imunoglobulinei A, cu/fără nivel seric scăzut al IgM, alături de răspuns alterat la vaccinare (Tabelul 4). Consensul ICON  (International Consensus Document) urmărește criteriile ESID, cu diferența că permite lipsa criteriului unui nivel seric scăzut al IgA (Figura 1), care poate fi înlocuit de un nivel seric scăzut al IgM (11, 12).

Din punct de vedere clinic, CVID îmbracă două mari fenotipuri, al complicațiilor infecțioase și cel al complicațiilor neinfecțioase. Acesta din urmă este caracterizat prin anomalii ale reglării răspunsului imun și include citopenii imune, boala pulmonară interstițială, enteropatie persistentă ce nu poate fi plasată în alt context etiologic, boală cronică de ficat, limfoproliferare benignă sau hemopatii maligne și cancere solide, mai cu seamă la nivelul tractului gastrointestinal (13). Fenotipul cu complicații neinfecțioase este întâlnit la aproximativ 70% din pacienții cu CVID. Acesta asociază un risc de mortalitate de cel puțin 11 ori mai mare decât cel al fenotipului cu complicații infecțioase. Boala de plămân, urmată de limfoame și boala de ficat sunt principalele trei cauze de deces, așa cum arată un studiu ce a urmărit evoluția CVID de-a lungul a patru decenii (14).

CVID debutează în majoritatea cazurilor la vârsta de adult (cel puțin 80% dintre cazuri debutează după vârsta de 18 ani). Debutul pare să dicteze tabloul clinic. Așa cum arată baza de date a Rețelei Americane de Imunodeficiență (United States Immunodeficiency Network, USIDNET), CVID la copii asociază de obicei otite, retard staturo-ponderal, în timp ce debutul la vârsta de adult asociază bronșiectazii, artrita și astenie (15).

Patogenia CVID

Datorită progreselor privind înțelegerea mecanismelor patologice ale bolii, CVID este privită din perspectiva hipogammaglobulinemiei și a eșecului de a produce anticorpi specifici, care predispun la infecții severe, precum și din perspectiva asocierii anomaliilor de reglare a răspunsului imun, care conduc la complicațiile neinfecțioase (10).

CVID cuprinde forme monogenice de boală, responsabile pentru aproximativ 20% din cazurile din cohorte neconsangvine și aproximativ 70% din CVID din cohortele consangvine (17). Până în prezent, peste 60 de gene au fost asociate fenotipului CVID; dintre acestea, 24 de mutații caracterizează CVID monogenic (Tabelul 5) (1). Nu este surprinzător că multe dintre acestea sunt gene implicate în supraviețuirea, proliferarea, dezvoltarea, maturizarea și funcția limfocitelor B. Cu toate acestea, unii pacienți cu CVID fără un defect genetic cunoscut prezintă un număr marcat redus al limfocitelor B, precum și hipogammaglobulinemie. Un fenotip similar CVID poate fi exprimat de către alte IEI. O minoritate dintre pacienții cu XLP (boală limfoproliferativă X linkată), sindrom WHIM (veruci, hipogammaglobulinemie, infecții, mielocathexie), ICF (imunodeficiență cu instabilitatea centromerilor și anomalii faciale), VODI (imunodeficiență cu boală hepatică veno-ocluzivă), sindrom Good (timom și imunodeficiență) sau mielodisplazie sunt inițial evaluați de imunolog pentru infecții recurente, hipogammaglobulinemie și număr redus/normal al limfocitelor B (1). Fenotipuri CVID-like sunt raportate la pacienți cu defecte congenitale ale glicozilării și boli mitocondriale, ceea ce subliniază importanța reglării căilor metabolice la nivelul celulelor imune. Astfel, CVID cuprinde un grup heterogen de boli, unele sunt cauzate de defecte genetice robuste, monogenice, cu penetranță clinică, în timp ce majoritatea formelor de CVID au la bază defecte oligogenice sau interacțiuni poligenice insuficient elucidate (10). Identificarea variantei genetice cauzatoare de boală poate îndruma către tratament țintit (Tabelul 6).

O serie de studii aduc dovezi în favoarea implicării factorilor epigenetici în patogenia CVID. Mecanismele epigenetice pot influența nivelul de exprimare al unor gene fără a altera ADN-ul germinativ și joacă un rol important în dezvoltarea celulelor imune. Aceste mecanisme includ metilarea ADN-ului și exprimarea factorilor de transcripție, alături de ARN-ul necodant (ncARN). Metilarea ADN este catalizată de ADN metiltransferaza și inhibă exprimarea genelor prin reducerea factorilor de transcripție și a elementelor care reglează ADN-ul sau prin construcția unor fragmente ADN care sunt inaccesibile factorilor de transcripție. Acest mecanism este important în etapele precoce, cât și tardive ale dezvoltării limfocitului B. Hipermetilarea unor gene relevante pentru fenotipul CVID (PIK3CD) a fost observată la nivelul limfocitelor B, alături de alterarea demetilării în cursul tranziției de la celule naive la celule cu memorie. Aceste date relevă mecanisme noi responsabile pentru defectele de generare a celulelor cu memorie la pacienții cu CVID. Alt mecanism este cel mediat de ncARN, care acționează asupra mARN la nivel posttranscripțional sau prin influențarea transcripției ADN. miARN, care acționează mai ales prin inhibarea exprimării genice, contribuie la reglarea dezvoltării limfocitului B în diferite etape.  Importanța acestor molecule a fost dovedită pentru dezvoltarea limfocitelor B, precum și a limfocitelor T la modelele experimentale murine (4).

Astfel, etiologia CVID este plurifactorială și include factori genetici și epigenetici. Totodată, mutații somatice pot fenocopia erorile înnăscute ale imunității sau unele variații somatice pot avea impact asupra comportamentului limfocitelor B. Spre exemplu, în unele cazuri, fenotipuri similare CVID pot prezenta inițial hipergammaglobulinemie și hipogammaglobulinemie ulterior, ceea ce poate fi util ca element de diferențiere a celor cu defecte primare ale limfocitului B de cei care evoluează către CVID-like (10).

Mecanismele imunopatologice ale CVID sunt complexe și heterogene și includ, alături de anomaliile intrinseci, de număr și/sau funcție a limfocitelor B, defecte ale căilor imunologice mediate de limfocitele T, monocite, macrofage, celule dendritice, celule limfoide înnăscute, celule NK. Pe de altă parte, s-a arătat că populația CVID are o semnătură defectuoasă a microbiomului intestinal și se suspectează că acesta este un factor important al activării limfocitelor T și a sistemului monocito-macrofagic, pentru că permite pasajul agenților patogeni și al toxinelor microbiene din intestin în circulația sistemică. Toate acestea construiesc un microclimat biologic inflamator sistemic persistent (18).  

Astfel, CVID nu este o singură boală, ci cuprinde o rețea complexă de boli prin modificări genetice și imunologice.

Afectarea hepatică din CVID

Boala de ficat în CVID este adesea silențioasă, devine evidentă clinic odată cu instalarea complicațiilor, ceea ce conduce la diagnostic tardiv în multe dintre cazuri și comportă risc înalt de mortalitate și morbiditate (19, 20).

Prevalența bolii de ficat în CVID variază în funcție de criteriile de diagnostic luate în considerare (cohortă, selecție, definiția bolii, parametri de laborator, clinici, imagistici sau histopatologici), fiind raportată la 5 – 79% dintre cazuri (21, 22). Un studiu care a inclus 141 pacienți cu CVID a documentat prezența bolii hepatice la 46 de pacienți (33%). Boala hepatică în acest studiu a fost definită drept ,,semne imagistice de boală cronică a parenchimului hepatic, cu excepția steatozei hepatice”(23). Un alt studiu care a inclus 77 de pacienți a observat boala de ficat în 33,8% dintre cazuri. Afectarea hepatică a fost definită prin fibroza hepatică evaluată prin elastografie (21). Un studiu care a utilizat criteriul histopatologic pentru a defini boala de ficat a documentat o prevalență de 9,3% (24).

Afectarea hepatică variază în limite largi sub aspect clinic, de la teste cu rezultate modificate la afectare ireversibilă de organ și complicații extrahepatice. La pacienții cu CVID au fost raportate granuloame intraparenchimatoase, hepatopatie autoimună, fibroză și/sau limfocitoză perisinusoidală, ciroză biliară primitivă, ciroză hepatică, colangită sclerozantă, hiperplazie nodulară regenerativă (HNR) și ruptura maselor de HNR, boală vasculară porto-sinusoidală (PSVD), hipertensiune portală non-cirotică (HTPNC) și complicații ale acesteia, reprezentate de varice esofagiene, varice gastrice și hemoragie digestivă prin efracție variceală, ascită, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepatopulmonar, hipertensiune porto-pulmonară, encefalopatie hepatică, precum și hipersplenism și neutropenie secundară, cu risc înalt de infecții fulminante (25, 26). Diagnosticul diferențial include afectarea hepatică de alte cauze (medicamentoasă, etanolică, metabolică, virală, hemocromatoza, boala Wilson, colangita biliară primitivă, fibroza hepatică congenitală, sarcoidoza), infecții, infestații parazitare, cancere primare sau secundare, leziuni hepatice benigne, boli vasculare care evoluează cu tromboză venoasă hepatică.

Dintre complicațiile hepatice asociată CVID, se remarcă drept cele mai prevalente boala granulomatoasă (≤ 36%) și HNR, asociată cu PSVD și  întâlnită în 44-86% dintre cazurile evaluate de hepatolog (25).  Diagnosticul definitiv HNR este bazat pe criterii histopatologice, utilizând colorații cu hematoxilină-eozină și cu reticulină. HNR este definită drept ,,prezența a multipli noduli hepatocelulari de 1-2 mm, cu o parte centrală constituită din hepatocite hipertrofice, cu septe fibroase reduse, incomplete sau absente, separați/înconjurați la periferie de o zonă de hepatocite atrofice, care comprimă sinusoidele din periferie”. Astfel, hipertrofia nodulară regenerativă, venopatia portală obliterativă (VPO) și fibroza cu septe incomplete sunt trăsături esențiale ,,specifice” ale diagnosticului histopatologic. HNR și VPO coexistă adesea. Cel mai frecvent semn ,,nespecific” este dilatarea sinusoidelor, întâlnit în aproape jumătate dintre cazuri. HNR este asociată cu PSVD și HTPNC. Diagnosticul de PSVD este o provocare și impune prezența unui indice clinic înalt de suspiciune și interpretarea de către experți anatomopatologi (27). PSVD este prezentă mai cu seamă la pacienții cu CVID și complicații neinfecțioase, precum boala granulomatoasă și limfocitară interstițială pulmonară (GLILD), sindrom ganglionar, splenomegalie, enteropatie, boală granulomatoasă, citopenii. Cel mai adesea, boala hepatică din CVID este însoțită de alte manifestări sistemice (22).

PSVD este o afectare rară, care cauzează hipertensiune portală și complicațiile severe ale acesteia, motiv pentru care se remarcă drept factor de impact important asupra supraviețuirii. Prezența bolii de ficat și mai ales a PSVD și a HTPNC reprezintă factori de prognostic nefavorabil. Un studiu publicat recent, care a inclus un număr mare de  pacienți cu PSVD (n= 587) și care a urmărit evoluția naturală a bolii și supraviețuirea, a arătat că atunci când acești pacienți sunt urmăriți în centre de expertiză în hepatologie, prognosticul este bun, iar rata supraviețuirii fără transplant este de 83% la 5 ani și de 72% la 10 ani. Diagnosticul de PSVD este adesea stabilit tardiv (20).

PSVD este calea comună finală a mai multor afecțiuni (Tabelul 7). Deși se consideră că trombofiliile moștenite sau dobândite sunt o cauză importantă a PSVD, studiile au arătat că  prevalență acestora la pacienții cu PSVD este similară populației generale. Totodată, HNR predispune la tromboză și boală microvasculară. HNR este rar întâlnită în absența CVID (22, 27, 28).

Mecanismele patologice ale HNR și PSVD sunt insuficient elucidate. Câteva modele de patogeneză au fost propuse. Primul dintre acestea include modificările microvasculare și riscul trombotic (21, 28, 29, 30). Un al doilea mecanism pornește de la observația că în multe dintre cazuri există un infiltrat limfocitar T CD8+ la nivel hepatic, mai cu seamă la nivelul celulelor endoteliale sinusoidale, ceea ce sugerează un atac citotoxic direct al acestora, care conduce la apoptoză și lezare tisulară (23, 31, 32, 33). Un alt mecanism implică anomaliile axei intestin – ficat și pornește de la observația că enteropatia persistentă și disbioza intestinal sunt frecvente la populația CVID. Acestea predispun la transolcare microbiană, favorizează pasajul agenților patogeni și a endotoxinelor la sedii extraintestinale, inclusiv în circulația portală hepatică. Evaluarea endotoxinemiei, prin măsurarea lipopolizaharidului plasmatic (LPS) poate fi utilă pentru documentarea translocării bacteriene (18, 34 – 38). Un ultim mecanism propus este acela al unui atac autoimun hepatic, care pornește de la observația că unii pacienți cu CVID și HNR au din punct de vedere histopatologic, trăsături similare hepatitei autoimune, caracterizate prin infiltrat inflamator portal, necroză în punți, absența plasmocitelor și care se asociază din punct de vedere clinic cu un tipar mai sever de afectare hepatică și paraclinic cu alterarea funcției excretorii hepatice (28). Trebuie menționat că absența plasmocitelor este o trăsătură definitorie a CVID. Aceste mecanisme sunt, cel mai probabil, intricate.

Evaluarea bolii hepatice asociate CVID

Evaluarea parametrilor de laborator

Efectuarea probelor hepatice este un prim pas important pentru evaluarea cu rol de screening și diagnostic inițial al bolii hepatice. Cu toate acestea, HNR poate evolua cu probe hepatice în limite normale, prin urmare aceste teste nu sunt utile pentru screeningul în sensul PSVD (21). Unii pacienți cu CVID și boală hepatică pot prezenta trombocitopenie cu probe hepatice normale (23). Probele hepatice, mai ales fosfataza alcalină sunt crescute la unii pacienți cu CVID. Au fost raportate cazuri de CVID și hepatită autoimună seronegativă cu nivel seric al IgG în limite normale, contrar tiparului exprimat în mod obișnuit, cel de hiper IgG și justificat prin hipogammaglobulinemia caracteristică acestei imunodeficiențe (39). Astfel, diagnosticul de laborator al hepatitei autoimune la acești pacienți este dificil. Investigarea de bază cuprinde: AST, ALT, fosfataza alcalină, bilirubina totală, numărul de trombocite și coagulograma. Prezența sindromului de hepatocitoliză impune continuarea investigațiilor cu efectuarea markerilor de autoimunitate hepatici. În cazul în care probele sunt sever alterate, se recomandă puncția biopsie hepatică, pentru excluderea hepatitei autoimune seronegative. Recomandarea este de a evalua aceste probe cel puțin anual în cazul în care evaluarea inițială aduce rezultate în limite normale. Întrucât evaluarea de laborator poate aduce rezultate normale în PSVD, se recomandă completarea bilanțului de investigare a pacienților cu CVID cu investigațiile imagistice (21).

Evaluarea imagistică

Ultrasonografia abdominală, elastrografia hepatică și splenică și RMN-ul de abdomen pot pune în evidență modificările structurale, anatomice, hemodinamice ale axei splină-ficat. Întrucât hipertensiunea portală este o complicație redutabilă, ultrasonografia și elastrografia sunt investigații de primă linie (21). Splenomegalia este trăsătura cel mai frecvent întâlnită la pacienții cu CVID complicată cu HNR și HTPNC (21, 23, 40), însă aceasta este o trăsătură nespecifică. La pacienții cu CVID, splenomegalia este întâlnită adesea, ca trăsătură a limfoproliferării benigne caracteristice acestei imunodeficiențe, alături de hepatomegalie sau sindrom ganglionar. ESID raportează prezența splenomegaliei la 25% dintre pacienți, iar studiile pe cohortele CVID din Franța arată o prevalență a splenomegaliei de 38% (41). Un diametru al splinei de cel puțin 16 cm este predictiv pentru prezența hipertensiunii portale (21, 22). Evaluarea prin elastografie pune în evidență creșterea rigidității hepatice. Nu există un consens privind valoarea rigidității hepatice predictivă pentru hipertensiunea portală. Unele studii raportează o valoare cut-off  de 11,2 kPa, în timp ce altele arată că majoritatea pacienților cu o rigiditate hepatică mai mare de 6,5 kPa și toți pacienții cu valori de peste 20 kPa prezintă hipertensiune portală (20, 21, 22). Măsurarea ridigității splenice poate aduce date suplimentare valoroase. Două studii au arătat creșterea rigidității splenice la pacienții cu PSVD fără CVID (40, 42, 43). Studii viitoare sunt necesare pentru validarea acestei informații. CT-ul poate identifica semne de hipertensiune portală, precum modificările de calibru ale colateralelor venoase și ale  vaselor intrahepatice, mai cu seamă de la nivelul  ramurilor periferice ale venei porte, aceasta din urmă fiind un semn al venopatiei obliterative (44). Se recomanda efectuarea ultrasonografiei la fiecare 6 luni și a studiilor elastografice la 1-2 ani, cu scopul detecției precoce a hipertensiunii portale. Un alt test valoros recomandat este puncția biopsie hepatică  (19, 21, 22).

Puncția biopsie hepatică

Biopsia hepatică este standardul de aur pentru diagnosticul HNR. În anul 2020, VALDIG (Vascular Liver Disease Group) propune drept criteriu de diagnostic al PSVD, ,,CVID și HNR și absența histologică a cirozei”. Astfel, biopsia hepatică este piatra de temelie a diagnosticului și a conduitei ulterioare (27).

Tratamentul CVID și PSVD

Abordarea bolii de ficat asociate CVID este multidisciplinară, prin echipele cu expertiză în CVID, hepatologie, gastroenterologie și anatomopatologie. Factorii care comportă prognostic nefast și includ pacientul în categoria de risc sunt: prezența varicelor de grad înalt, prezența ascitei, nivelul bilirubinei, albuminei și al creatininei serice, alături de vârstă și prezența unor boli cronice asociate (20).

Tratamentul cuprinde două linii: cel ghidat de factorii care conduc la modificări, pentru a preveni progresia bolii și tratamentul suportiv al HTPNC.

Tratamentul ghidat de cauză ținte cont de histologie. În cazurile care asociază boală granulomatoasă este raportată cu succes utilizarea imunosupresoarelor (steroizi, agenți biologici anti-TNF) (45). Imunosupresoarele (corticosteroizi, azatioprină, 6-mercaptopurină) aduc beneficiu clinic și în cazurile de HNR și boală hepatică cu evoluție rapidă. Administrarea de Rituximab, micofenolat mofetil, azatioprină și corticosteroizi poate fi salvatoare în cazurile care HNR asociază alte trăsături limfoproliferative care comportă severitate, precum GLILD (46, 47). La un caz de HNR si enteropatie a fost documentată evoluția favorabilă sub tratament cu budesonid oral (48). Cazuri rare de HNR și hipertensiune portală au fost asociate tratamentului cu thiopurine, mai cu seamă raportate la pacienți cu boală inflamatorie intestinală fără CVID.

Tratamentul HTPNC trebuie început la primele semne de boală. Dezvoltarea HTPNC pare să indice o progresie lentă a injuriei hepatice la acești pacienți, debutul acestei complicații este raportat la 11,8 ani de la diagnosticul de CVID (20). Sângerarea prin efracție variceală este o complicație redutabilă a HTPNC. De aceea, se indică profilaxia primară, care cuprinde ligatura endoscopică a varicelor esofagiene, tratamentul cu beta-blocante neselective, preferabil carvedilol. Acesta din urmă a demonstrat o reducere a gradientului presiunii venoase hepatice superioară propranololului (21, 49, 50, 51). Nu există un consens privind cea mai eficientă metodă de profilaxie primară (21). Unele studii pledează în favoarea profilaxiei primare prin ligaturarea endoscopică a varicelor esofagiene, în timp ce alte studii aduc date similare în ce privește beneficiul clinic al administrării de beta-blocante neselective (52, 53). Compararea acestor două metode de profilaxie primară este dificilă, însă un studiu pe un număr mare de pacienți cu CVID și PSVD, majoritatea tratați cu beta-blocante neselective, arată că riscul de sângerare prin efracție variceală este relativ mic, de 15% la 5 ani de monitorizare și subliniază eficiența terapiei cu beta-blocante neselective. Riscul de sângerare variceală în CVID și boală hepatică este similar celui al pacienților cu ciroză hepatică. Spre deosebire de pacienții cu ciroză hepatică, mortalitatea pe termen scurt este foarte mică (3,4%) la pacienții cu CVID și mai probabil reflectă o rezervă hepatică superioară pacientului cu ciroză fără CVID. Profilaxia secundară, prin beta-blocante neselective și ligaturarea endoscopică a varicelor esofagiene este foarte eficientă și are o rată mare de succes,  recurența hemoragiei digestive la 5 ani fiind documentată la sub 20% dintre pacienți, profil net favorabil comparativ cu evoluția pacientului cu ciroză hepatică (20). O altă linie de tratament propusă este administrarea de anticoagulante, susținută prin beneficiul clinic observat la acești pacienți și care este similar celui observat la pacienții cu ciroză hepatică. Aceste date susțin implicarea unor anomalii ale coagulării la mecanismele patologice ale PSVD.

Lipsa controlului sângerării din varicele esofagiene și prezența ascitei refractare la tratament impun amplasarea unui șunt intrahepatic portosistemic transjugular (TIPS) (19, 20, 21). Această metodă s-a dovedit eficientă în a reduce hipertensiunea portală și splenomegalia, însă aduce un risc înalt de sepsis. Decesul prin sepsis sau insuficiență multiplă de organ secundar TIPS a fost raportat până la 4 ani de la amplasare (20, 21, 54, 55). Nu există un consens privind antibioprofilaxia în aceste cazuri. Se speculează că prezența enteropatiei persistente este un factor de risc în aceste cazuri.

Transplanul hepatic este salvator în cazul pacienților cu boală hepatică progresivă în ciuda tratamentului convențional. Un studiu amplu recent publicat, raportează o supraviețuire de 97% la 1 an și de 83% la 5 ani pentru cei 50 de pacienți cu CVID și PSVD transplantați. Totodată, lipsa transplantului hepatic la pacienții la risc, cu CVID și HTPNC asociază o supraviețuire redusă, de până la 60% la 5 ani (20). Datele sunt promițătoare în ce privește beneficiul transplantului hepatic în cazurile de CVID și hipertensiune portală severă.

Concluzii

Boala de ficat în CVID reprezintă o provocare în ceea ce privește diagnoticul, este adesea asimptomatică și devine evidentă tardiv, odată cu instalarea complicațiilor. Afectarea hepatică este o complicație majoră a CVID, exprimată cel mai adesea prin hiperplazie nodulară regenerativă. Mortalitatea este ridicată în cazurile care evoluează către hipertensiune portală. În majoritatea cazurilor, probele hepatice și coagulograma nu reflectă severitatea afectării hepatice. Este necesară creșterea conștientizării asupra afectării hepatice, încât pacienții să aibă acces la investigații, diagnostic precoce, monitorizare si tratament.

REFERINȚE

1. Poli C M et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun(2025) 1(1): e20250003.
2. https://www.uzleuven.be/en/news/data-better-primary-immunodeficiency-care-pid
3. Modell V, Orange JS, Quinn J, Modell F. Global report on primary immunodeficiencies: 2018 update from the Jeffrey Modell Centers Network on disease classification, regional trends, treatment modalities, and physician reported outcomes. Immunol Res. 2018;66(3):367-80.
4. Yazdani R, Habibi S, Sharifi L, Azizi G, Abolhassani H, Olbrich P, Aghamohammadi A. Common Variable Immunodeficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, Classification, and Management. J Investig Allergol Clin Immunol. 2020;30(1):14-34. 
5. Kobrynski LJ. Newborn Screening in the Diagnosis of Primary Immunodeficiency. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;63(1):9-21.
6. Kapousouzi A, Kalala F, Sarrou S, Farmaki E, Antonakos N, Kakkas I, Kourakli A, Labropoulou V, Kelaidi C, Tsiouma G, Dimou M, Vassilakopoulos TP, Voulgarelis M, Onoufriadis I, Papadimitriou E, Polychronopoulou S, Giamarellos-Bourboulis EJ, Symeonidis A, Hadjichristodoulou C, Germenis AE, Speletas M. A Nationwide Study of the Delayed Diagnosis and the Clinical Manifestations of Predominantly Antibody Deficiencies and CTLA4-Mediated Immune Dysregulation Syndrome in Greece. Medicina (Kaunas). 2024;60(5):782.
7. Gathmann B, Mahlaoui N; CEREDIH; Gérard L, Oksenhendler E, Warnatz K, Schulze I, Kindle G, Kuijpers TW; Dutch WID; van Beem RT, Guzman D, Workman S, Soler-Palacín P, De Gracia J, Witte T, Schmidt RE, Litzman J, Hlavackova E, Thon V, Borte M, Borte S, Kumararatne D, Feighery C, Longhurst H, Helbert M, Szaflarska A, Sediva A, Belohradsky BH, Jones A, Baumann U, Meyts I, Kutukculer N, Wågström P, Galal NM, Roesler J, Farmaki E, Zinovieva N, Ciznar P, Papadopoulou-Alataki E, Bienemann K, Velbri S, Panahloo Z, Grimbacher B; European Society for Immunodeficiencies Registry Working Party. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(1):116-26.
8. Jolles S. The variable in common variable immunodeficiency: a disease of complex phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(6):545-56.

9. Fudenberg H, Good RA, Goodman HC, Hitzig W, Kunkel HG, et al. 1971. Primary immunodeficiencies. Report of aWorld Health Organization Committee. Pediatrics 47(5):927–46.
10. Peng XP, Caballero-Oteyza A, Grimbacher B. Common Variable Immunodeficiency: More Pathways than Roads to Rome. Annu Rev Pathol. 2023 Jan 24;18:283-310. doi: 10.1146/annurev-pathmechdis-031521-024229.
11. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, et al. 2019. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) registry working definitions for the clinical diagnosis of inborn errors of immunity. J. Allergy Clin. Immunol. 7(6):1763–70

12. Bonilla FA, Barlan I, Chapel H, Costa-Carvalho BT, Cunningham-Rundles C, et al. 2016. International Consensus Document (ICON): common variable immunodeficiency disorders. J. Allergy Clin. Immunol. 4(1):38–59
13. Farmer JR,Ong M-S, Barmettler S,Yonker LM, Fuleihan R, et al. 2018.Common variable immunodeficiency non-infectious disease endotypes redefined using unbiased network clustering in large electronic datasets. Front. Immunol. 8:1740
14. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood. 2012 Feb 16;119(7):1650-7. doi: 10.1182/blood-2011-09-377945. 
15. Sanchez LA, Maggadottir SM, Pantell MS, Lugar P, Rundles CC, Sullivan KE, et al. Two Sides of the Same Coin: Pediatric-Onset and Adult-Onset Common Variable Immune Deficiency. J Clin Immunol. 2017;37(6):592-602
16. Ameratunga R. Assessing Disease Severity in Common Variable Immunodeficiency Disorders (CVID) and CVID-Like Disorders. Front Immunol. 2018 Sep 28;9:2130. doi: 10.3389/fimmu.2018.02130.
17. Abolhassani H, Aghamohammadi A, Fang M, Rezaei N, Jiang C, Liu X, et al. Clinical implications of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with primary antibody deficiency. Genet Med. 2019;21(1):243-251
18. Andersen IM, Jørgensen SF. Gut inflammation in CVID: causes and consequences. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Jan;18(1):31-45.
19. Globig AM, Strohmeier V, Surabattula R, Leeming DJ, Karsdal MA, Heeg M, Kindle G, Goldacker S, von Spee-Mayer C, Proietti M, Bausch B, Bettinger D, Schultheiß M, Thimme R, Schuppan D, Warnatz K. Evaluation of Laboratory and Sonographic Parameters for Detection of Portal Hypertension in Patients with Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2022 Nov;42(8):1626-1637.
20. Magaz M, Giudicelli-Lett H, Abraldes JG, Nicoară-Farcău O, Turon F, Rajoriya N, Goel A, Raymenants K, Hillaire S, Téllez L, Elkrief L, Procopet B, Orts L, Nery F, Shukla A, Larrue H, Degroote H, Aguilera V, Llop E, Turco L, Indulti F, Gioia S, Tosetti G, Bitto N, Becchetti C, Alvarado E, Roig C, Diaz R, Praktiknjo M, Konicek AL, Olivas P, Fortea JI, Masnou H, Puente Á, Ardèvol A, Navascués CA, Romero-Gutiérrez M, Scheiner B, Semmler G, Mandorfer M, Damião F, Baiges A, Ojeda A, Simón-Talero M, González-Alayón C, Díaz A, García-Criado Á, De Gottardi A, Hernández-Guerra M, Genescà J, Drilhon N, Noronha Ferreira C, Reiberger T, Rodríguez M, Morillas RM, Crespo J, Trebicka J, Bañares R, Villanueva C, Berzigotti A, Primignani M, La Mura V, Riggio O, Schepis F, Verhelst X, Calleja JL, Bureau C, Albillos A, Nevens F, Hernández-Gea V, Tripathi D, Rautou PE, García-Pagán JC; ERN RARE-LIVER; a study of VALDIG, an EASL consortium. Porto-sinusoidal vascular liver disorder with portal hypertension: Natural history and long-term outcome. J Hepatol. 2025;82(1):72-83. 
21. Pecoraro A, Crescenzi L, Varricchi G, Marone G, Spadaro G. Heterogeneity of Liver Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders. Front Immunol. 2020;11:338.
22. Bez P, Warnatz K. Liver disease in primary antibody deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2024;24(6):434-439.
23. Lima FMS, Toledo-Barros M, Alves VAF, Duarte MIS, Takakura C, Bernardes-Silva CF, et al. Liver disease accompanied by enteropathy in common variable immunodeficiency: common pathophysiological mechanisms. Front Immunol 2022;13:933463.
24. Farmer JR, Ong MS, Barmettler S, Yonker LM, Fuleihan R, Sullivan KE, et al. Common variable immunodeficiency non-infectious disease endotypes redefined using unbiased network clustering in large electronic datasets. Front Immunol 2017;8:1740.
25. Baumert LS, Shih A, Chung RT. Management of liver disease and portal hypertension in common variable immunodeficiency (CVID). JHEP Rep. 2023 Aug 13;5(11):100882. 
26. Sompornrattanaphan M, Tongdee R, Wongsa C, Jitmuang A, Thongngarm T. Fatal liver mass rupture in a common-variable-immunodeficiency patient with probable nodular regenerating hyperplasia. Allergy Asthma Clin Immunol. 2022;18(1):2.
27. De Gottardi A, Rautou PE, Schouten J, Rubbia-Brandt L, Leebeek F, Trebicka J, Murad SD, Vilgrain V, Hernandez-Gea V, Nery F, Plessier A, Berzigotti A, Bioulac-Sage P, Primignani M, Semela D, Elkrief L, Bedossa P, Valla D, Garcia-Pagan JC; VALDIG group. Porto-sinusoidal vascular disease: proposal and description of a novel entity. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):399-411. 
28. Li Y, Xu C, Lin N, Zhao Y, Song J. Nodular regenerative hyperplasia and portal hypertension are the characteristics of liver abnormalities in patients with selective immunoglobulin A deficiency. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2020 Oct;44(5):e123-e125.
29. Fuss IJ, Friend J, Yang Z, He JP, Hooda L, Boyer J, et al. Nodular regenerative hyperplasia in common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2013;33:748–758.
30. Reshamwala PA, Kleiner DE, Heller T. Nodular regenerative hyperplasia: not all nodules are created equal. Hepatology 2006;44:7–14.
31. Jharap B, van Asseldonk DP, de Boer NK, Bedossa P, Diebold J, Jonker AM, et al. Diagnosing nodular regenerative hyperplasia of the liver is thwarted by low interobserver agreement. PLoS One 2015;10:e0120299.
32. Malamut G, Ziol M, Suarez F, Beaugrand M, Viallard JF, Lascaux AS, et al. Nodular regenerative hyperplasia: the main liver disease in patients with primary hypogammaglobulinemia and hepatic abnormalities. J Hepatol 2008;48:74–82.
33. Ziol M, Poirel H, Kountchou GN, Boyer O, Mohand D, Mouthon L, et al. Intrasinusoidal cytotoxic CD8+ T cells in nodular regenerative hyperplasia of the liver. Hum Pathol 2004;35:1241–1251.
34. Gathmann B, Mahlaoui N, Ceredih, Gerard L, Oksenhendler E, Warnatz K, et al. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014;134:116–126.
35. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014;157:121–141.
36. Pinzone MR, Celesia BM, Di Rosa M, et al. Microbial translocation in chronic liver diseases. Int J Microbiol 2012;2012:694629.
37. Tripathi A, Debelius J, Brenner DA, Karin M, Loomba R, Schnabl B, et al. The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15:397–411.
38. Chopyk DM, Grakoui A. Contribution of the intestinal microbiome and gut barrier to hepatic disorders. Gastroenterology 2020;159:849–863.
39. Stehle Jr JR, Leng X, Kitzman DW, Nicklas BJ, Kritchevsky SB, High KP. Lipopolysaccharide-binding protein, a surrogate marker of microbial translocation, is associated with physical function in healthy older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012;67:1212–1218.
40. European Association for the Study of the L. EASL clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971–1004.
41. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C, Baveno VII. Faculty. Corrigendum to ‘Baveno VII – renewing consensus in portal hypertension’ [J Hepatol (2022) 959-974]. J Hepatol 2022;77:271
42. Viallard JF, Parrens M, Blanco P, Moreau JF, Oksenhendler E, Fieschi C. Influence of Splenomegaly and Splenectomy on the Immune Cell Profile of Patients with Common Variable Immunodeficiency Disease. J Clin Immunol. 2024;44(2):46. 
43. Furuichi Y, Moriyasu F, Taira J, Sugimoto K, Sano T, Ichimura S, et al. Noninvasive diagnostic method for idiopathic portal hypertension based on measurements of liver and spleen stiffness by ARFI elastography. J Gastroenterol 2013;48:1061–1068.
44. Ahmad AK, Atzori S, Taylor-Robinson SD, Maurice JB, Cooke GS, Garvey L. Spleen stiffness measurements using point shear wave elastography detects noncirrhotic portal hypertension in human immunodeficiency virus. Medicine (Baltimore) 2019;98:e17961.
45. Glatard AS, Hillaire S, d’Assignies G, Cazals-Hatem D, Plessier A, Valla DC, et al. Obliterative portal venopathy: findings at CT imaging. Radiology 2012;263:741–750.
46. Fevang B. Treatment of inflammatory complications in common variable immunodeficiency (CVID): current concepts and future perspectives. Expert Rev Clin Immunol. 2023 Jun;19(6):627-638.
47. Roosens W, Staels F, Van Loo S, Humblet-Baron S, Meyts I, De Samblanx H, Verslype C, van Malenstein H, van der Merwe S, Laleman W, Schrijvers R. Rituximab and improved nodular regenerative hyperplasia-associated non-cirrhotic liver disease in common variable immunodeficiency: a case report and literature study. Front Immunol. 2023;14:1264482. 
48. Daza-Cajigal V, Segura-Guerrero M, López-Cueto M, Robles-Marhuenda Á, Camara C, Gerra-Galán T, Gómez-de-la-Torre R, Avendaño-Monje CL, Sánchez-Ramón S, Bosque-Lopez MJ, Quintero-Duarte A, Bonet-Vidal ML, Pons J. Clinical manifestations and approach to the management of patients with common variable immunodeficiency and liver disease. Front Immunol. 2023 Jun 5;14:1197361.
49. Sousa eSilva R, Pereira da Silva S, Luís R, Baldaia C, L Silva S. Nodular regenerative hyperplasia in CVID patients: could low-dose oral glucocorticoids be part of the solution? Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2023 Nov;55(6):313-315.
50. Tripathi D, Hayes PC. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int 2014;34:655–667.
51. Li T, Ke W, Sun P, Chen X, Belgaumkar A, Huang Y, et al. Carvedilol for portal hypertension in cirrhosis: systematic review with meta-analysis. BMJ Open 2016;6:e010902.
52. Banares R, Moitinho E, Piqueras B, Casado M, Garcia-Pagan JC, de Diego A, et al. Carvedilol, a new nonselective beta-blocker with intrinsic anti- Alpha1-adrenergic activity, has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology 1999;30:79–83.
53. Sarin SK, Wadhawan M, Gupta R, et al. Evaluation of endoscopic variceal ligation (EVL) versus propanolol plus isosorbide mononitrate/nadolol (ISMN) in the prevention of variceal rebleeding: comparison of cirrhotic and noncirrhotic patients. Dig Dis Sci 2005;50:1538–1547.
54. Sarin SK, Gupta N, Jha SK, Agrawal A, Mishra SR, Sharma BC, et al. Equal efficacy of endoscopic variceal ligation and propranolol in preventing variceal bleeding in patients with noncirrhotic portal hypertension. Gastroenterology 2010;139:1238–1245.
55. Bissonnette J, Garcia-Pagan JC, Albillos A, Turon F, Ferreira C, Tellez L, et al. Role of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of severe complications of portal hypertension in idiopathic noncirrhotic portal hypertension. Hepatology 2016;64:224–231.
56. Bettinger D, Schultheiss M, Boettler T, Muljono M, Thimme R, Rossle M. Procedural and shunt-related complications and mortality of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPSS). Aliment Pharmacol Ther 2016;44:1051–1061.