Infecții fungice invazive – principii cheie și management optim

Infecțiile fungice invazive (IFI) reprezintă o provocare semnificativă în domeniul sănătății, în special în rândul pacienților imunocompromiși, cum ar fi cei supuși chimioterapiei, primitorii de transplant și persoanele cu HIV/SIDA. Aceste infecții sunt cauzate de o varietate de fungi, genurile Candida, Aspergillus și Cryptococcus fiind printre cei mai răspândiți agenți patogeni. Managementul și tratamentul IFI sunt complexe, necesitând o abordare multidisciplinară care să includă diagnostic precis, terapie antifungică eficientă și abordarea afecțiunilor subiacente care predispun la infecție. Ne propunem aici să subliniem principiile cheie și strategiile optime de management pentru infecțiile fungice invazive.

Definiții

Cu aproximativ 1,5 milioane de specii de ciuperci în întreaga lume, fungii sunt organisme heterotrofe eucariote, uni- sau pluricelulare, ubicuitare, prezenți în sol, apă, aer, în organismele vii. Domeniul fungilor cuprinde o diversitate biologică extraordinară, cu membri care se întind pe o gamă largă de stiluri, forme, dimensiuni, habitate. Există trei tipuri principale de fungi: filamentoși (’moulds’), levuri-formi (’yeast’) – cu dimensiunea unui leucocit, dismorfici – cu forme diferite în funcție de mediu. În funcție de localizare, infecțiile fungice sunt împărțite în infecții fungice muco-cutanate și infecții fungice invazive (IFI).

Epidemiologie și factori de risc

IFI sunt recunoscute drept cauze majore de morbiditate și mortalitate, în special la pacienții spitalizați și cei cu sisteme imunitare compromise. Creșterea incidenței acestor infecții se corelează cu populația în creștere de indivizi imunocompromiși, atribuită progreselor în tratamentele medicale care prelungesc viața, dar afectează apărarea gazdei. Factorii de risc obișnuiți pentru IFI includ imunodeficiențele dobândite (infecția cu HIV, leucemii, limfoame), neutropenia prelungită, terapia cu corticosteroizi și utilizarea antibioticelor cu spectru larg. În plus, prevalența tot mai mare a HIV/SIDA la nivel global contribuie la susceptibilitatea la infecții fungice oportuniste, cum ar fi pneumonia cu Pneumocystis și criptococoza. Expunerea mediului la agenți patogeni fungici, transmiterea asociată asistenței medicale și procedurile medicale invazive joacă, de asemenea, roluri critice în riscul și distribuția IFI. (1)

Pacienții cu afecțiuni maligne hematologice, cum ar fi leucemia și limfomul, sunt adesea supuși unor tratamente care induc imunosupresie profundă, inclusiv chimioterapie și transplant de celule stem hematopoietice (HSCT). Aceste tratamente pot duce la perioade prelungite de neutropenie, un factor de risc critic pentru IFI, în special infecții cauzate de Aspergillus spp. și Candida spp. Mai mult decât atât, ruperea barierelor mucoase din cauza chimioterapiei crește vulnerabilitatea la candidoza invazivă, o cauză principală de morbiditate și mortalitate la această populație. (2)

Chimioterapia și HSCT pot duce, de asemenea, la leziuni ale barierei mucoasei, o afecțiune denumită mucozită. Această condiție complică și mai mult scenariul clinic, oferind fungilor un punct de intrare în fluxul sanguin, facilitând astfel diseminarea infecției. Mucozita poate varia de la ușoară la severă și afectează gura, gâtul și tractul gastrointestinal, severitatea afecțiunii fiind influențată de tipul și doza de chimioterapie sau radioterapie primită (3). De asemenea, primitorii de transplant de celule stem hematopoietice au un risc crescut de reactivare a infecției fungice latente.

Aspergiloza este în primul rând o preocupare pentru pacienții cu neutropenie prelungită după HSCT sau chimioterapie intensivă. Aspergillus spp., omniprezent în mediul înconjurător, poate provoca o serie de manifestări, de la reacții alergice la boli invazive. Aspergiloza invazivă afectează în 80% din cazuri plămânii, dar se poate disemina în alte părți ale corpului, inclusiv în creier, inimă și rinichi (4). Rata mortalității asociată cu aspergiloza invazivă rămâne ridicată, subliniind necesitatea monitorizării vigilente, a diagnosticului precoce și a terapiei antifungice agresive.

Candidoza la pacienții cu afecțiuni hematologice maligne se prezintă adesea ca o candidoză invazivă sau candidemie, aceasta din urmă fiind o infecție semnificativă a fluxului sanguin. Candida albicans a fost în mod tradițional cea mai frecventă cauză a candidozei invazive. Cu toate acestea, există o epidemiologie în schimbare, cu o incidență tot mai mare a infecțiilor cauzate de speciile de Candida non-albicans, cum ar fi Candida glabrata și Candida krusei, care pot prezenta rezistență intrinsecă sau dobândită la agenții antifungici utilizați în mod obișnuit, cum ar fi fluconazolul (5).

Criptococoza, cauzată de Cryptococcus neoformans, este o infecție oportunistă semnificativă la pacienții cu HIV/SIDA, în special la cei cu un număr foarte scăzut de celule T CD4+. Meningita criptococică, cea mai gravă formă a infecției, necesită un tratament prompt și agresiv pentru a preveni mortalitatea.

Mucormicoza, deși mai puțin frecventă, este o infecție devastatoare cauzată de fungi din ordinul Mucorales. Se prezintă cel mai frecvent la pacienții cu diabet zaharat necontrolat, afecțiuni hematologice maligne, neutropenie prelungită sau cei care primesc profilaxie antifungică cu voriconazol. Progresia sa rapidă și rezistența la mulți agenți antifungici fac ca diagnosticarea precoce și tratamentul agresiv să fie cruciale.

Diagnosticul infecțiilor fungice

Diagnosticul infecțiilor fungice invazive este complex și depinde de integrarea evaluării clinice cu o serie de teste diagnostice, din cauza simptomelor adesea nespecifice asociate cu aceste infecții. Diagnosticul precoce și precis este esențial pentru gestionarea eficientă și îmbunătățirea rezultatelor pacientului.

Evaluarea clinică presupune recunoașterea semnelor și simptomelor care ar putea sugera o IFI, care poate varia foarte mult de la febră care nu răspunde la antibiotice la pacienții imunocompromiși la simptome mai specifice, cum ar fi detresa respiratorie în cazurile de aspergiloză pulmonară.

Dintre metodele convenționale amintim – examinarea microscopică directă ce poate orienta diagnosticul către o infecție fungică, cultivarea pe medii de cultură cu izolarea fungilor (6).

Limitările metodelor convenționale de cultură, inclusiv timpii lenți de răspuns și incapacitatea de a crește toți fungii relevanți din punct de vedere clinic, au condus la dezvoltarea și adoptarea metodelor de diagnosticare noncultură. Tehnici precum detectarea antigenului (de exemplu, testul galactomananului pentru aspergiloză, testul 1,3-β-D-glucan) și metodele bazate pe PCR oferă potențialul de diagnosticare mai rapidă a IFI. Aceste metode pot fi deosebit de benefice în identificarea agenților patogeni greu de cultivat sau în situațiile în care pacienții au început deja terapia antifungică, care poate inhiba creșterea fungilor în culturi (7).

Progresele recente în tehnologiile de diagnosticare includ introducerea de noi teste de reacție în lanț a polimerazei (PCR), panoul T2 Candida, secvențierea de ultimă generație, biosenzori, instrumente bazate pe nanotehnologie și modele bazate pe inteligență artificială (AI). Aceste inovații au mutat domeniul diagnosticului fungic de la dependența de cultură și histopatologie la metode de detectare mai precise și în timp util, care sunt cruciale pentru gestionarea eficientă a IFI (8).

În ciuda acestor progrese, provocări semnificative rămân în diagnosticarea IFI. Gama diversă de fungi implicați, limitările testelor de diagnostic actuale și necesitatea unei identificări rapide și precise pentru a ghida terapia antifungică adecvată complică diagnosticul de laborator al IFI.

Histopatologia rămâne o piatră de temelie în diagnosticul IFI, oferind dovezi directe ale invaziei tisulare de către elemente fungice. Această metodă poate fi deosebit de informativă în cazurile în care metodele de cultură și noncultură sunt negative sau neconcludente. Detectarea elementelor fungice în probele de țesut prin tehnici speciale de colorare, cum ar fi argintul cu metanamină Gomori (GMS) sau acidul periodic Schiff (PAS), poate oferi un diagnostic definitiv de IFI (9).

Diagnosticul bazat pe serologie, deși rapid și neinvaziv, poate prezenta rezultate fals negative la pacienții imunocompromiși sau imunosupresivi care nu sunt capabili să obțină niveluri adecvate de anticorpi.

Strategiile de diagnosticare mai includ tehnici imagistice, cum ar fi tomografia computerizată pentru infecții pulmonare (de exemplu aspergiloza și mucormicoza pulmonară).

Principii de tratament

Alegerea terapiei antifungice depinde de agentul patogen specific, de locul infecției, de terenul pacientului și de proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice ale antifungicului. Principalele clase de agenți antifungici utilizați în tratamentul IFI includ azoli (de exemplu, fluconazol, voriconazol), poliene (de exemplu, amfotericină B), echinocandine (de exemplu, caspofungin) și flucitozină. Tratamentul trebuie deseori inițiat empiric, pe baza agentului patogen suspectat și a sindromului clinic, și apoi ajustat pe baza constatărilor microbiologice și a răspunsului clinic. Diagnosticul precoce permite inițierea în timp util a unei terapii antifungice adecvate (1).

Utilizarea terapiei combinate pentru IFI devine din ce în ce mai răspândită. Combinarea medicamentelor cu diferite mecanisme de acțiune poate spori eficacitatea, poate reduce riscul de dezvoltare a rezistenței și poate reduce toxicitatea, permițând doze mai mici din fiecare medicament. Terapia combinată este deosebit de benefică în tratarea infecțiilor provocatoare, cum ar fi cele cauzate de ciuperci rezistente la multidrog (10).

În ceea ce privește agenții antifungici noi și țintele pentru medicamente, compușii emergenți pentru tratarea infecțiilor cu agenți patogeni fungici dimorfi abordează provocări precum rezistența naturală la echinocandine și lipsa unor metode optimizate de testare a sensibilității la medicamente. Acești noi agenți oferă speranță pentru tratamente mai eficiente împotriva unei game de fungi (11).

Pentru anumite IFI, cum ar fi aspergiloza invazivă, poate fi necesară debridarea chirurgicală a țesutului infectat, mai ales atunci când există un loc localizat de infecție care este accesibil și starea pacientului este suficient de stabilă pentru a tolera intervenția chirurgicală. Intervenția chirurgicală poate crește eficacitatea terapiei antifungice (1).

Managementul eficient al IFI implică, de asemenea, abordarea condițiilor de bază care predispun la infecție. Aceasta poate include reducerea terapiei imunosupresoare atunci când este posibil, îmbunătățirea numărului de neutrofile prin utilizarea factorilor de creștere și gestionarea diabetului sau a altor afecțiuni care afectează funcția imună. Abordările imunoterapeutice, inclusiv utilizarea anticorpilor monoclonali, terapia cu citokine și transferul de celule adoptive, urmăresc să întărească capacitatea pacientului de a lupta împotriva infecțiilor fungice. Aceste strategii pot fi deosebit de avantajoase pentru pacienții cu sisteme imunitare slăbite, oferind un mecanism de apărare suplimentar alături de tratamentele antifungice tradiționale (10).

Monitorizarea regulată a răspunsului clinic al pacientului și a potențialelor efecte secundare este esențială pe tot parcursul tratamentului. Acest proces asigură eficiența terapiei împotriva agentului patogen, cât și siguranța pacientului. Este posibil să fie necesară ajustarea terapiei în funcție de starea pacientului sau de efectele secundare. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente poate ajuta la optimizarea eficacității minimizând în același timp toxicitatea.

Concluzie

Infecțiile fungice invazive reprezintă provocări semnificative în managementul clinic, necesitând diagnosticare în timp util, terapie antifungică eficientă și îngrijire cuprinzătoare care abordează factorii predispozanți de bază. Colaborarea dintre specialiștii în boli infecțioase, hematologi, oncologi, echipele de transplant și alți furnizori de asistență medicală este esențială pentru gestionarea eficientă a IFI și pentru reducerea impactului acestora asupra pacienților imunodeprimați. Cu toate acestea, cercetarea și dezvoltarea continuă a noilor modalități de diagnostic și terapeutice sunt esențiale pentru a îmbunătăți și mai mult managementul și prognosticul acestor infecții grave.

Bibliografie:

1. Xess I, Pagano L, Dabas Y. Invasive Fungal Infections 2021. J Fungi (Basel). 2022 Jul 22; 8(8):760. doi: 10.3390/jof8080760. PMID: 35893128; PMCID: PMC9330019.
2. Ahn H, Lee R, Cho S, Lee D.  Advances in prophylaxis and treatment of invasive fungal infections: perspectives on hematologic diseases.  BR 2022;57:S101-S111.  https://doi.org/10.5045/br.2022.2022036
3. Volpato LE, Silva TC, Oliveira TM, Sakai VT, Machado MA. Radiation therapy and chemotherapy-induced oral mucositis. Braz J Otorhinolaryngol. 2007 Jul-Aug;73(4):562-8. doi: 10.1016/s1808-8694(15)30110-5. PMID: 17923929; PMCID: PMC9444544.
4. In: Kasper DL, Fauci AS. eds. Harrison’s Infectious Diseases, 3e. McGraw-Hill Education; 2017. Accessed March 24, 2024.
5. Soriano A, Honore PM, Puerta-Alcalde P, Garcia-Vidal C, Pagotto A, Gonçalves-Bradley DC, Verweij PE. Invasive candidiasis: current clinical challenges and unmet needs in adult populations. J Antimicrob Chemother. 2023 Jul 5; 78(7):1569-1585. doi: 10.1093/jac/dkad139. PMID: 37220664; PMCID: PMC10320127.
6. Ceaușu E, Tratat de boli infecţioase. Bucureşti: Editura Medicală, 2020.  ISBN 9789733908470
7. Yeo, S.F. and Wong, B. (2002) Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal infections. Clinical Microbiology Reviews, 15, 465-484.
   http://dx.doi.org/10.1128/CMR.15.3.465-484.2002
8. Fang, W., Wu, J., Cheng, M. et al. Diagnosis of invasive fungal infections: challenges and recent developments. J Biomed Sci 30, 42 (2023). https://doi.org/10.1186/s12929-023-00926-2
9. Slavin G, Pathologic Diagnosis of Fungal Infections. Journal of ClinicalPathology 1989; 42:333.
10. Loreto, É. S., Tondolo, J. S. M., Alves, S. H., & Santurio, J. M. (2017). Immunotherapy for Fungal Infections. InTech. doi: 10.5772/66164
11. Kristie D. Goughenour & ChadA. Rappleye (2017) Antifungal therapeutics for dimorphic fungal pathogens, Virulence, 8:2,