Intestinal inflammation and depression: mechanisms of the microbiota–gut–brain axis and therapeutic implications

Abstract

The relationship between intestinal inflammation and depressive disorders is increasingly well documented in inflammatory bowel disease (IBD), the comorbidity between the two types of conditions influences the clinical course, therapeutic adherence and patient quality of life. Experimental and clinical data from the field of neuro-gastroenterology support a bidirectional model, mediated by the microbiota-gut-brain axis, which integrates dysbiosis, epithelial barrier dysfunction, systemic immune activation and neuroinflammation, along with neuroendocrine (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) and neural (vagus nerve) mechanisms. Epidemiological data suggest an increased prevalence of anxiety and depression symptoms in IBD in approximately 20–30% of cases, with the degree of association varying depending on several variables, including IBD activity. In terms of treatment, the literature supports the need for individualized psychological and pharmacological interventions; antidepressants (ADs) may improve affective symptoms or only some somatic dimensions of IBD (pain, sleep), but the evidence regarding the effect of ADs on IBD activity is still inconsistent. In conclusion, the therapeutic approach to IBD should include systematic mental health assessment and multimodal interventions, considering drug interactions and the safety profile of ADs.

1. Introducere

Inflamația intestinală și tulburările depresive reprezintă două entități clinice cu importanță deosebită asupra sănătății publice, iar concomitența lor este frecventă în practica gastroenterologică. În bolile inflamatorii intestinale (IBD), în principal boala Crohn și rectocolita ulcero-hemoragică, comorbiditățile psihiatrice sunt asociate cu scăderea calității vieții, cu aderența redusă la tratament și cu rezultate clinice nefavorabile, inclusiv risc de recădere și utilizare crescută a serviciilor medicale [1]. Studiile actuale susțin că relația intestin–creier nu este exclusiv „reactivă” (de tip boală cronică – depresie), ci implică mecanisme biologice cu substrat demonstrabil (inflamație, disbioză, stres) cu mecanism bidirectional, funcția intestinală influențează simptomatologia afectivă și viceversa [2].

Axa microbiotă-intestin-creier descrie mai multe căi de comunicare neurale, endocrine, imunologice și metabolice, prin care exercită efecte asupra homeostaziei intestinale și a funcției sistemului nervos central [3]. Acest articol își propune (1) o sinteză a datelor epidemiologice și clinice privind anxietatea/depresia în IBD, (2) descrierea mecanismelor biologice plauzibile care conectează inflamația intestinală cu simptomatologia depresivă și (3) prezentarea implicațiilor terapeutice, cu accent pe managementul integrat.

2. Dovezi clinice și epidemiologice privind depresia/anxietatea în IBD

Cercetările recente indică o prevalență semnificativ crescută a simptomelor anxioase și depresive la pacienții cu IBD comparativ cu populația generală. Deși IBD este o boală predominant intestinală, aceasta poate genera o activitate inflamatorie sistemică, care, în prezența vulnerabilităților individuale (stres, predispoziție genetică), poate contribui la simptomatologia depresivă [4].

O meta-analiză (Barberio și colab.) a raportat prevalențe de aproximativ 32% pentru simptomele anxioase și 25% pentru simptomele depresive la pacienții cu IBD, cu variații importante în funcție de instrumentul de evaluare, severitatea bolii și contextul clinic [5]. Mai mult decât atât, o meta-analiză recentă a arătat că persoanele cu istoric de depresie prezintă un risc moderat crescut de a dezvolta IBD, chiar și când depresia este diagnosticată cu mai mulți ani înainte [6].

Dincolo de prevalență, comorbiditățile afective par a fi relevante din punct de vedere al prognosticului IBD. Studiile clinice și observaționale arată că depresia/anxietatea se asociază cu o activitate mai mare a bolii, utilizarea crescută a corticosteroizilor, riscuri de spitalizare și costuri de îngrijire crescute [7]. Înțelegerea relațiilor între cele două tipuri de afecțiuni rămâne însă dificilă, întrucât activitatea IBD poate precipita simptome afective prin povara bolii, inflamația sistemică/stresul pot contribui direct la neurobiologie, stresul cronic poate determina el însuși simptome digestive, fapt ce susține ipoteza bidirecționalității [8].

3. Mecanisme ale axei microbiotă-intestin-creier relevante pentru depresie

3.1. Microbioza

Organismul uman adăpostește aproximativ 38 de trilioane de microorganisme, comparativ cu ~30 de trilioane de celule umane. Aceste microorganisme sunt prezente în toate segmentele tractului digestiv, însă în colon se concentrează >99% din microbiota intestinală, masa totală bacteriană colonică fiind estimată la ~200 g. Din punct de vedere taxonomic, două grupuri sunt cele mai importante: Firmicutes (50–70%) și Bacteroidetes (20–40%), raportul dintre ele (F/B ratio) fiind considerat un indicator al sănătății metabolice. La nivel de gen, cele mai relevante sunt: Bacteroides, Prevotella, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium și Enterococcus, astfel încât se găsesc între 500 și 1.000 de specii bacteriene distincte per individ [9].

Microbiota intestinală contribuie la homeostazia gazdei prin funcții metabolice (digestia fibrelor, sinteza vitaminelor K, B12, biotină, metabolismul acizilor biliar, producția de acizi grași cu lanț scurt – butirat, propionat, acetat), funcții de barieră (competiție cu patogeni) și funcții imunoreglatoare (contribuie la maturizarea sistemului imunitar, reglează echilibrul între răspunsurile pro-inflamatorii și anti-inflamatorii) [10].

3.2. Disbioza și inflamația intestinală

Disbioza este descrisă ca o alterare a compoziției și/sau funcției microbiotei, cu efecte asupra inflamației și susceptibilității apariției IBD [11]. Disbioza, dezechilibrul compoziției microbiene, a fost asociată cu o gamă largă de patologii: boli inflamatorii intestinale (boala Crohn, colită ulcerativă), sindrom de intestin iritabil, obezitate, diabet tip 2, dar și afecțiuni neuropsihiatrice prin axa intestin-creier (tulburări depresive, anxioase, tulburări din spectrul autist).

Inflamația mucoasei intestinale se asociază cu alterarea joncțiunilor strânse (tight junctions) și a stratului de mucus, ceea ce se asociază cu o permeabilitate crescută a intestinului. Prin creșterea permeabilității intestinale se favorizează translocarea produselor bacteriene și inflamație sistemică. În literatura de specialitate este adesea utilizată noțiunea de „leaky gut syndrome” pentru a descrie creșterea permeabilității intestinale [12]. Celulele epiteliale, mastocitele, macrofagele vor produce citokine pro-inflamatorii TNF-α, IL-1β, IL-6, această stare descriind inflamația intestinală. Aceste citokine traversează bariera hemato-encefalică (BHE) – fie direct prin zonele din jurul ventriculilor cerebrali, unde bariera hemato-encefalică este mai permeabilă, fie prin transport activ, sau prin semnalizare vagală aferentă.

3.3. Neuroinflamația și depresia

Citokinele periferice care ajung la SNC activează microglia, celulele imunitare ale creierului. Microglia activată produce, la rândul ei, citokine locale (TNF-α, IL-1β, IL-6), radicali liberi de oxigen (ROS) și oxid nitric (NO), creând un mediu neuroinflamator cronic. Acest lucru are mai multe efecte directe asupra neurobiologiei depresiei [13].

Astfel, IL-6 și TNF-α activează enzima indoleamină 2,3-dioxigenază (IDO) în celulele imune periferice și triptofan 2,3-dioxigenază (TDO) hepatic. IDO deviază triptofanul de la calea serotoninei spre calea kinureninelor. De aici rezultă scăderea sintezei de serotonină (5-HT), aceasta fiind un mediator central în fiziologia tractului gastro-intestinal și în reglarea dispoziției. De asemenea se produce și creșterea producției de acid quinolinic (agonist NMDA, neurotoxic) în detrimentul acidului kinurenic (neuroprotector) [14]. Acest dezechilibru produce excitotoxicitate glutamatergică și reducerea transmisiei serotoninergice – ambele mecanisme centrale în depresie [15].

Citokinele pro-inflamatorii stimulează axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliană, producând hipercortizolism cronic. Hipercortizolismul cronic reduce, la rândul său, neurogeneza hipocampală, alterează feedback-ul negativ al axei HPA (down-regulation al receptorilor glucocorticoizi) și amplifică neuroinflamația – creând un cerc vicios. Pe de altă parte, reducerea producției de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) – în special butiratul, contribuie la inflamație (nu se mai inhibă NF-κB) și reducerea semnalizării vagale benefice [16].

4. Implicații terapeutice ale tratamentului integrat

4.1. Antidepresive în IBD: utilizare, eficacitate și reacții adverse

Antidepresivele (AD) sunt utilizate frecvent la pacienții cu IBD, atât pentru tulburările depresive/anxioase comorbide, cât și (în anumite situații ) ca neuromodulatoare pentru simptome izolate asociate bolilor tractului gastro-intestinal (de ex., durere viscerală, tulburări de somn) [17]. Date din studiile observaționale sugerează o povară relevantă a co-medicației în IBD, inclusiv a utilizării AD [18]. Cele mai utilizate AD în afecțiunile depresive și anxioase sunt cele din clasa Inhibitorilor Selectivi de Recaptare ai Serotoninei (SSRI). Intervențiile farmacologice care modifică semnalizarea serotonergică (de exemplu, SSRI) pot avea efecte atât pe simptomatologia afectivă, cât și pe anumite dimensiuni imuno-inflamatorii [19].

Dovezile privind efectul AD asupra simptomelor afective la pacienții cu IBD sunt în general favorabile, dar calitatea datelor variază. Studii recente indică ameliorarea simptomelor depresive și a calității vieții comparativ cu placebo, pe baza unui număr mic de studii randomizate [20]. În gastroenterologie, percepțiile clinicienilor privind rolul AD ca adjuvante sunt variate; într-un studiu calitativ, acestea au fost frecvent descrise drept intervenții cu risc relativ redus și beneficii potențiale asupra simptomelor și calității vieții, dar cu incertitudine privind efectul asupra activității bolii [21].

În IBD, evaluarea raportului beneficiu–risc pentru antidepresive trebuie să includă particularități gastroenterologice (simptome gastrointestinale preexistente, co-medicație, risc hemoragic). De exemplu, trebuie să se ia în considerare riscul de hemoragie digestivă superioară în ceea ce privește utilizarea SSRI, mai ales atunci când se administrează în combinație cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), aspect relevant în practica clinică [22].

4.2. Intervenții non-farmacologice: psihoterapie, dietă, probiotice

Intervențiile non-farmacologice au un rol central în managementul comorbidităților afective în IBD. Psihoterapia (de ex, terapia cognitiv-comportamentală) și intervențiile de reducere a stresului pot îmbunătăți simptomele afective și uneori parametrii calității vieții, chiar dacă efectul direct asupra markerilor obiectivi de inflamație poate varia [23].

În ceea ce privește microbiota, există interes pentru intervenții dietetice și probiotice. Studiile experimentale au demonstrat că unele tulpini probiotice pot modula comportamente afective prin căi vagale [24], iar studiile privind rolul SCFAs și al metaboliților microbieni sugerează mecanisme plauzibile pentru efecte asupra funcției cerebrale și a inflamației [25].

5. Concluzii

Datele clinice și epidemiologice susțin o asociere robustă între inflamația intestinală și simptomatologia depresivă, în special în IBD, într-un cadru bidirecțional integrat de axa microbiotă-intestin-creier. Disbioza, disfuncția barierei intestinale, activarea imună și neuroinflamația, împreună cu stresul și reglarea neuroendocrină, oferă o bază biologică plauzibilă pentru această relație. Activarea căii kinureninei, hipercortizolismul cronic și reducerea producerii SCFAs pot reprezenta o punte între inflamație și simptomele afective. Din perspectivă terapeutică, managementul IBD ar trebui să includă screening-ul sistematic pentru anxietate/depresie și intervenții multimodale (psihoterapie, optimizarea stilului de viață, farmacoterapie atunci când este indicată), cu evaluarea atentă a siguranței și a interacțiunilor medicamentoase. AD pot aduce beneficii simptomatice, dar rolul lor ca potențiali modulatori ai inflamației intestinale rămâne insuficient demonstrat și necesită confirmare prin studii randomizate.

Bibliografie

1. Bernstein CN. Addressing Mental Health in Persons with IBD. J Can Assoc Gastroenterol. 2018;1(3):97–98.
2. Hu S, Chen Y, Chen Y, Wang C. Depression and Anxiety Disorders in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Front Psychiatry. 2021;12:714057.
3. Hou K, Wu ZX, Chen XY, et al. Microbiota in health and diseases. Signal Transduct Target Ther 2022;7(1):135.
4. Suda K, Matsuda K. How Microbes Affect Depression: Underlying Mechanisms via the Gut-Brain Axis and the Modulating Role of Probiotics. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1172.
5. Barberio B, Zamani M, Black CJ, Savarino EV, Ford AC. Prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(5):359–370.
6. Piovani D, Armuzzi A, Bonovas S. Association of Depression with Incident Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Inflamm Bowel Dis. 2024;30(4):573-584.
7. Peppas S, Pansieri C, Piovani D et al. The Brain-Gut Axis: Psychological Functioning and Inflammatory Bowel Diseases. J Clin Med. 2021;10(3):377.
8. Foster JA, Rinaman L, Cryan JF. Stress & the gut-brain axis: regulation by the microbiome. Neurobiol Stress. 2017;7:124–136.
9. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body.PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533.
10. Yersin S, Vonaesch P. Small intestinal microbiota: from taxonomic composition to metabolism. Trends Microbiol 2024;32(10):970–
11. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877–
12. Lacy BE, Wise JL, Cangemi DJ. Leaky Gut Syndrome: Myths and Management. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2024;20(5):264–
13. Foster JA, Baker GB, Dursun SM. The Relationship Between the Gut Microbiome-Immune System-Brain Axis and Major Depressive Disorder. Front Neurol. 2021;12:721126.
14. Ghiboub M, Verburgt CM, Sovran B, Benninga MA, de Jonge WJ, Van Limbergen JE. Nutritional Therapy to Modulate Tryptophan Metabolism and Aryl Hydrocarbon-Receptor Signaling Activation in Human Diseases. Nutrients 2020;12(9):2846.
15. Dantzer R. Role of the Kynurenine Metabolism Pathway in Inflammation-Induced Depression: Preclinical Approaches. Curr Top Behav Neurosci. 2017;31:117–
16. Liu L, Wang H, Chen X, Zhang Y, Zhang H, Xie P. Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment. EBioMedicine. 2023;90:104527.
17. Drossman DA, Tack J, Ford AC, Szigethy E, Törnblom H, Van Oudenhove L. Neuromodulators for Functional Gastrointestinal Disorders (Disorders of Gut-Brain Interaction): A Rome Foundation Working Team Report. Gastroenterology. 2018;154(4):1140-1171.e1.
18. Haapamäki J, Tanskanen A, Roine RP, Blom M, Turunen U, Mäntylä J, Färkkilä MA, Arkkila PE. Medication use among inflammatory bowel disease patients: excessive consumption of antidepressants and analgesics. Scand J Gastroenterol. 2013;48(1):42–
19. Hatamnejad MR, Baradaran Ghavami S, Shirvani M, Asghari Ahmadabad M, Shahrokh S, Farmani M, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and inflammatory bowel disease; Beneficial or malpractice. Front Immunol. 2022;13:980189.
20. Weston F, Carter B, Powell N, Young AH, Moulton CD. Antidepressant treatment in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2024;36(7):850–
21. Goodhand JR, Greig FIS, Koodun Y, McDermott A, Wahed M, Langmead L, Rampton DS. Do Antidepressants Influence the Disease Course in Inflammatory Bowel Disease? A Retrospective Case-Matched Observational Study.Inflamm Bowel Dis. 2012;18(7):1232–1239.
22. Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P, Tse F, Armstrong D, Leontiadis GI. Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(6):811–81
23. De Palma G, Collins SM, Bercik P, Verdu EF. The microbiota-gut-brain axis in gastrointestinal disorders: stressed bugs, stressed brain or both? J Physiol. 2014;592(14):2989–28
24. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(38):16050–16055.
25. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids from Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.