Inflamația și ateroscleroza

Abstract
The phenomenon of endothelial dysfunction – starting from the vascular endothelium and up to the working myocardium of the heart, consist, first of all, in a systemic inflammation, appearing both on a predetermined genetic background and on an epigenetic one, due to the biological compromise of man – sedentary lifestyle, irrational diet, smoking, excess alcohol, lack of mental hygiene, etc., even from the first years of life, and the accumulation of endothelium-cardio-metabolic cardiovascular risk, represented by hypertension – especially through the hyperexpression of Angiotensin II – familial or acquired dyslipidemia, type 1 diabetes mellitus and especially 2, obesity. The turntable of this phenomenon, of endothelial inflammation, is precisely the appearance of the most typical endothelial morphological lesion, often even at the level of benign lipid striae, present since the 7th or 8th year of life, in individuals prone to atherosclerosis – atheroma plaque. Classically, the typical lesion is described, inflamed plaque, „warm” (and literally), rich in aggressive lipids (small, dense and oxidized fractions of LDL cholesterol and not only) and generating, through the fight of macrophages with toxic lipids, a rich necrotic core, pushed towards the arterial lumen, which leads to dissection and hemorrhage in the plaque, and, consequently, complete or incomplete occlusive thrombosis. Blood involvement – chemotactic accentuation of monocytes and helper and killer T lymphocytes, but also platelets accentuate and accelerate inflammation and plaque degeneration. Due to lipid-lowering therapy with potent statins, in maximum tolerated doses, also proving pleiotropic, i.e. anti-inflammatory, effects associated with antiplatelet agents, more frequently acetylsalicylic acid (ASA), this model of vulnerable, warm, active, hyperlipidic plaque has been, to a large extent, replaced by another evolution – the „cold”, hypolipidic plaque, covered by a fibrous cap, a lesion that can also generate ischemia, but not by dissection but by superficial erosion and distal embolization of fibro-calcareous detritus. An important study, published in 2025 in the EHJ, on the population of Stockholm, between 2007 and 2021, comprising 84,399 adults with cardiovascular pathology, systemic inflammation was documented in 3 out of 5 patients, in whom the evolution and mortality were accelerated and respectively higher than in those without this risk association. Many of the cases are due to a genetic predisposition. For example, the mononucleotide polymorphism rs10754555, in an intronic region of the NLRP3 gene, is associated with increased levels of NLRP3 mRNA, respectively with increased systemic inflammation and with a higher risk of cardiovascular disease in people under 60 years of age, in the presence of high levels of apolipoprotein C3 (ApoC3), triglycerides (TG) or uric acid, having indirect or direct signals in serum – CRPhs, serum amyloid A and interleukin 1, 6 and 8. Inflammasomes are intracellular receptors for recognizing innate immunity patterns, which detect cell damage and respond to it by initiating inflammation. Usually, the cells require priming to initiate inflammation. There are reliable systemic inflammatory markers for the recognition of aggressive endothelial inflammation, some early detectable, others later. For example, interleukin 8 is earlier than types 1 and 6. CRPhs, although ubiquitous, is less specific, slower in onset and faster in normalization after an acute ischemic event. On the other hand, in addition to the directly acting lymphocytokines already specified, MCP 1, TNF α, Interferon β 1, soluble vascular adhesion molecules (VCAM-1), phospholipase A2 associated with circulating lipoproteins (FLPA2), IGF-1 (Insulin Like Growth Factor-1), soluble molecules of Selectin-E and –P, glycation end products (PFG), blood level of NO and, respectively, increase in serum peroxynitrite content (ONOO-), interaction product between NO and superoxide anion – are very reliable. More recently, the role of a new reliable marker of inflammation has also been proven – autoantibodies (aAbs) against CXC-motif-chemokine receptor 3 (CXCR3). We have specified the role of indirect anti-inflammatory agents – statins in maximum tolerated doses + ezetimibe, antiplatelet agents, but also new lipid-lowering agents, anti-PCSK9 monoclonal antibodies (alirocumab, evlocumab), and anti-PCSK9 receptor (Inclisiran). In the last decade, the major role of lipoprotein(a) and apolipoprotein B in triggering and accelerating the atherolerotic process has been observed. These other increased lipid fractions have demonstrated a significant inflammatory impact. Promising oligonucleotide molecules (ASOs) and small interfering RNA (siRNA) molecules such as Pelacarsen, Olpasiran, Zerlasiran, Lepodisiran and Muvalaplin are in advanced stages of study. A relatively good effect, but below the level of the first quotes is also Niacin and Evolocumabul. Studies with first-line systemic endothelial anti-inflammatory drugs, Colchicine studies (LODOCO II, COLCOT and CLEAR 16), in secondary prevention, also had an impact. The first two had promising results, the last one, on acute coronary syndrome, not exactly. There is also a contingent of patients who are digestively intolerant to this drug. There is no consensus, at the moment, nor the introduction of colchicine in the guidelines. Other anti-inflammatories tested were Canakinumab (interleukin 1β inhibitor), in the CANTOS study, Anakinra (interleukin inhibitor 1), in the VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY ANAKINRA REMODELLING TRIAL 38, and Ziltivekimabul (anti-IL-6 ligand), in the RESCUE study. Only the last one showed a favorable efficiency/safety ratio, the first 2 showed a relatively high risk of severe infections, as an important adverse effect. There is, therefore, enough controversy regarding the routine administration, in secondary prevention, of these remedies. A promising antiatherosclerotic effect has also been demonstrated by Semaglutide (GLP1 agonist), and even SGLT2 inhibitors – in this case Empagliflozin. The latest studies also show the involvement of TNFSF-14, IL-6 and IL-18 in the pathogenesis and maintenance of persistent atrial fibrillation (PeAF). In addition, it identifies β-NGF and TGF-α as potential participants in the pathogenesis and/or maintenance of PeAF locally in the atria. Finally, heart failure confirms an important participation of inflammation, which is, in principle, the final stage of endothelial inflammatory dysfunction. Inflammatory markers show it; moreover, the attack on chemokines, as well as substances such as Toll-like receptor 2 agonists (TLR2), Abatacept, but also the Reelin protein (RELN), which interact with the β1 integrin at the level of the cardiomyocyte membrane can lead to the regeneration of compromised myocytes, after all, an obviously anti-inflammatory process. Today we still do not have a consensus on these solutions for the control of systemic endothelial inflammation, much less in the primary prevention of atherosclerosis, but in secondary prevention significant progress is expected in the near future.

În 1998 un concept coerent și documentat apărea în denominația și aplicațiiile științifice și practice legate de evoluția patologiei cardio-vasculare, concept numit “continuum-ul cardiovascular”, formulat de Victor Dzau și Eugene Brauwald.1 S-a impus, astfel, ideea de disfuncție endotelială – pornind de la endoteliul vascular și până la structura miocardului de lucru al inimii, disfuncție constând, în primul rând, într-o inflamație sistemică, apărută atât pe fond genetic predeterminat, cât și pe unul epigenetic, datorat comprtamentului biologic inadecvat – sedentarism, alimentație irațională, fumat, exces de alcool, lipsă de igienă mentală etc., chiar din primii ani de viață, și cumulului de risc cardiovascular endotelio-cardio-metabolic, reprezentat de hipertensiunea arterială – mai ales prin hiperexpresia Angiotensinei II – dislipidemiile familiale sau dobândite, diabetul zaharat tip 1 și mai ales 2, obezitatea. Placa turnantă a acestui fenomen, a inflamației endoteliale este apariția și evoluția celei mai tipice leziuni morfologice endoteliale, de multe ori chiar la nivelul benignelor striuri lipidice, prezente încă din anul 7 sau 8 al vieții, la indivizii predispuși la ateroscleroză – placa de aterom, care poate evolua mai rapid sau mai lent, cu mai multe tipuri de transformări, până la decompensarea ei, generând accidente ischemice amenințătoare de viață și de calitate a vieții, de cele mai multe ori, ireversibile. Descrierile inițiale ale fenomenului se refereau, prin excelență, la placa inflamată, “caldă” (chiar la propriu), bogată în lipide agresive (fracțiuni mici, dense și oxidate ale LDL colesterolului, și nu numai) și generând, prin lupta macrofagelor cu lipidele toxice, un bogat miez necrotic, împins către lumenul arterial, ceea ce conduce, în funcție de factorii de risc precizați, la disecția și hemoragia în placă, și, consecutiv, la tromboza ocluzivă completă sau incompletă. Participarea sanguină, prin accentuarea chemotactică a monocitelor și a limfocitelor T helper și killer, dar și a trombocitelor accentuează și grăbește inflamația și degenerarea plăcii. În ultimele decenii, datorită terapiei hipolipemiante cu statine potente, mai ales în doze maxime tolerate, dovedind și efecte pleiotrope, adică antiinflamatoare, asociate cu antiagregantele plachetare, mai frecvent acidul acetil salicylic (AAS), acest model de placă vulnerabilă, caldă, activă, hiperlipidică a fost, în bună parte, înlocuit de o altă evoluție – cea de placă “rece”, hipolipidică, acoperită de un capișon fibros dezvoltat progresiv, leziune care poate și ea genera ischemie, dar nu prin disecție ci prin eroziune superficială și embolizare distală a detritusului fibro-calcar.2 Și nu doar atât, dovezile cumulate în ultimele decenii privesc și spre miocardul ventricular, dar și atrial, implicat, de asemenea, în fenomene imuno-metabolice datorate aceleiași inflamații endoteliale sistemice, care duce la degenerarea și fibrozarea miofibrilei, până la stadiul de cardiomiopatii cu dilatație camerală. De altfel, în conceptul de continuum cardiovascular, stadiul final este tocmai urmarea nu doar a necrozei miocadice posttrombotice (infarct miocardic acut – IMA), ci insuficiența cardiacă ireversibilă și ireductibilă, mulifactorială. Un studiu exhaustiv, publicat în 2025 în EHJ, pe populația din Stockholm, între 2007 și 2021, cuprinzând 84 399 adulți cu patologie cardio-vasculară, la 3 din 5 pacienți s-a documentat inflamație sistemică; la aceștia evoluția și mortalitatea a fost accelerată și respectiv mai crescută decât la cei fără această marcă de risc.3 Multe din cazuri se datorează unei predispoziții genetice, în prezent fiind cunoscute aspecte importante. De pildă, polimorfismul mononucleotidic rs10754555, într-o regiune intronică a genei NLRP3 este asociat cu niveluri crescute ale NLRP3 mARN, respectiv cu inflamație sistemică crescută și cu un risc mai mare de boli cardiovasculare, la persoanele cu vârsta sub 60 de ani, în prezența unor niveluri ridicate de apolipoproteină C3 (ApoC3), trigliceride (TG) sau acid uric, având semnale indirecte sau directe în ser – CRPhs, amiloid seric A și interleukină 1, 6 și 8. Inflammazomii sunt receptori intracelulari de recunoaștere a modelelor de imunitate înnăscută, care detectează deteriorarea celulară și răspund la ea prin inițierea inflamației. De obicei, celulele necesită amorsare pentru a iniția inflammazomul. Desigur, epigenetica are un rol la fel de important, și anume comportamentul biologic și mediul de viață al individului.4
Cum am mai precizat, există azi markeri inflamatori sistemici fiabili pentru recunoașterea inflamației agresive endoteliale, unii precoce depistabili, alții mai tardiv. De pildă, interleukina 8 este evident mai precoce decît cea de tip 1 și 6. CRPhs, desi ubicuă, este mai puțin specifică, mai lentă în instalare și mai rapidă în normalizare după un eveniment ischemic acut. În schimb, în afară limfocitokinelor direct actante, deja precizate, MCP 1, TNF α, Interferonul β 1, molecule solubile de adeziune vasculară (VCAM-1), fosfolipaza A2 asociată cu lipoproteinele circulante (FLPA2), IGF-1 (Insulin Like Growth Factor-1), moleculele solubile de Selectină-E şi –P, produsele finale ale glicării (PFG), nivelul sanguin al NO și, respectiv majorarea conţinutului seric al peroxinitritului (ONOO-), produsul de interacţiune dintre NO şi anionul superoxid – sunt foarte fiabili. Mai recent s-a dovedit și rolul unui nou marker de inflamație fiabil – autoanticorpii (aAbs) împotriva CXC-motif-chemokine receptor 3 (CXCR3). 5
Am precizat deja rolul agenților deveniți clasici antiinflamatori indirecți – statinele în doze maxime tolerate + ezetimibe, antiagregantele plachetare, dar și hipolipemmiantele noi, anticorpii monoclonali antiPCSK9 (alirocumab, evlocumab), siRNA anti același receptor PCSK9 (Inclisiran). Problema e că în ultimul deceniu s-a observant rolul major al lipoproteinei(a) și al Apolipoproteinei B în declanșarea și accelerarea procesului ateroclerotic, dincolo de mult incriminatul colesterol LDL – fracțiunile mici, dense și oxidate. Aceste alte fracțiuni lipidice crescute au demonstrat, de asemenea, un impact inflamator semnificativ. Împotriva acestor agresori sunt în stadii avansate de studiu promițătoare molecule de oligonucleotide antisens (ASOs) și de ARN mic și interferant (siRNA), precum Pelacarsen, Olpasiran, Zerlasiran, Lepodisiran și Muvalaplin. Un efect relativ bun, dar sub nivelul primelor citate îl mai au Niacinul și Evolocumabul. 6
Un impact inițial mai mult teoretic l-au avut studiile cu antiinflamatoare sistemice endoteliale de primă intenție,7 mai întâi studiile cu Colchicină (LODOCO II, COLCOT și CLEAR 16), evident, în prevenție secundară. Primele două au avut rezultate promițătoare, ultimul, pe sindrom acut coronarian, nu tocmai. Există un contingent de pacienți intoleranți digestiv la acest drog. Nu există consens, în momentul de față, în legătură cu efectele colchicinei, și nici introducerea ei în ghidurile de bună practică medicală. Alte antiinflamatoare testate au fost Canakinumabul (inhibitor de interleukină 1β), în studiul CANTOS, Anakinra (inhibitor de interleukină 1), în VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY ANAKINRA REMODELLING TRIAL 38, și Ziltivekimabul (anti ligandul IL-6), studiul RESCUE. Doar ultimul studiu a prezentat un raport eficiență/siguranță favorabil, primele 2 au arătat un risc relativ crescut de infecții severe la pacienții din studiu, ca efect advers important. Din acest motiv există suficiente controverse privind administrarea de rutină, în prevenție secundară, a acestor remedii. Un efect promițător antiaterosclerotic a demonstrat și Semaglutida (agonist GLP1), și chiar inhibitorii SGLT2 – în speță Empagliflozin. Mai mult decât atât, ultime studii arată implicarea TNFSF-14, IL-6 și IL-18 în patogeneza și menținerea fibrilației atriale persistente (PeAF). În plus, identifică β-NGF și TGF-α ca potențiali participanți la patogeneza și/sau menținerea PeAF la nivel local, în atrii. Noi biomarkeri inflamatori, în principal chemokine, sunt, de asemenea, identificați ca fiind posibil implicați în fiziopatologia fibrilației atriale.8
În fine, insuficiența cardiacă, de mai toate etiopatogeniile, confirmă o participare importantă a inflamației, aceasta fiind, în principiu, chiar stadiul final al disfuncției inflamatorii endoteliale. Markerii inflamatori o arată. Mai mult, atacul asupra chemokinelor, precum și substanțe precum agoniști ai receptorului Toll-like 2 (TLR2), Abatacept-ul, dar și proteina reelin (RELN), care interacționează cu integrina β1 de la nivelul membranei cardiomiocitelor pot duce la regenerarea miocitelor compromise, până la urmă, un proces evident anti-inflamator.9
Chiar dacă azi încă nu putem vorbi de un consens privind aceste soluții destinate controlului inflamației sistemice endoteliale, cu atât mai puțin în prevenția primară a aterosclerozei, în prevenția secundară sunt așteptate progrese semnificative, într-un viitor apropiat.

Bibliografie
1. The Cardiovascular Disease Continuum Validated: Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes: Part I: Pathophysiology and Clinical Trial Evidence (Risk Factors Through Stable Coronary Artery Disease), Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black, David L. Hayes, JoAnn E. Manson, Jorge Plutzk, Jeffrey J. Popma and William Stevenson, Circulation, Volume 114, Number 25, 2006.
2. Requiem for the ‘vulnerable plaque’, Peter Libby, Gerard Pasterkamp, European Heart Journal, Volume 36, Issue 43, 14 November 2015, Pages 2984–2987.
3. Systemic inflammation and health outcomes in patients receiving treatment for atherosclerotic cardiovascular disease, Faizan Mazhar, Anne-Laure Faucon, Edouard L Fu, Karolina E Szummer, Jimmi Mathisen, Sofia Gerward, Simon Bertram Reuter, Nikolaus Marx, Roxana Mehran, Juan-Jesus Carrero, European Heart Journal, Volume 45, Issue 44, 21 November 2024, Pages 4719–4730
4. Can a single genetic variant explain residual cardiovascular risk by modifying NLRP3 expression? Nikolina Papac-Milicevic and Christoph J. Binder, European Heart Journal (2021) 42, 1757–1759
5. Autoantibodies against the chemokine receptor 3 predict cardiovascular risk, Felix S Müller, Zouhair Aherrahrou, Hanna Grasshoff, Marc W Heidorn, Jens Y Humrich, Laurence Johanson, Redouane Aherrahrou, Tobias Reinberger, Andreas Schulz, Vincent ten Cate, European Heart Journal, Volume 44, Issue 47, 14 December 2023, Pages 4935–4949
6. Lipoprotein(a) association with residual risk: what has inflammation got to do with it? Zareen M Farukhi, Samia Mora, European Heart Journal, Volume 45, Issue 12, 21 March 2024, Pages 1055–1057
7. Seeking and treating inflammation in ischaemic heart disease: are we ready? Francesco Prati, Flavio Mastroianni, Giulia Paoletti, Valeria Marco, Flavio Giuseppe Biccirè, Laura Gatto, European Heart Journal Supplements, Volume 27, Issue Supplement_3, March 2025
8. Differences in inflammation biomarkers between patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation in the femoral vein and coronary sinus blood samples; a cohort study. Short: Inflammatory Biomarkers in Atrial Fibrillation. Carlos Valera Soria, Carl-Johan Carlhäll, Lars O Karlsson, Johan Lindbäck, Ziad Hijazi, Emmanouil Charitakis, European Heart Journal Open, oeaf089, Published: 15 July 2025
9. Targeting immunoregulation for cardiac regeneration, Li R, Xiang C, Li Y, et al., J Mol Cell Cardiol. 2023;177:1–8. PMID: 36920265. doi: 10.17219/acem/159947.