Inhibitorii SGLT2 vin cu multiple beneficii. Sunt și potențiale riscuri?

Inhibitorii de SGLT2 (SGLT2i) acționează prin inhibarea selectivă a proteinei localizate la nivelul tubilor contorți proximali renali, responsabilă de reabsorbția glucozei filtrate din sânge. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pragul de la care se face reabsorbția poate crește, iar expresia SGLT2 poate fi suprareglată, provocând un răspuns maladaptativ care agravează hiperglicemia. Inhibarea selectivă a SGLT2 poate reduce acest prag la 40-120 mg/dL.

Un aspect important al mecanismului de acțiune este efectul asupra gluconeogenezei și cetogenezei. Spre deosebire de alte medicamente antihiperglicemiante, SGLT2i cresc, mai degrabă decât să suprime, gluconeogeneza și cetogeneza. Acest efect aparent contradictoriu se datorează activării sirtuinei 1, care la rândul ei activează PGC-1α și FGF21, contribuind la efectele cardioprotectoare.

Beneficii aduse de această clasă de medicație în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 sunt multiple, vom enumera în cele ce urmează câteva dintre acestea:

Controlul glicemic

iSGLT2 reduc HbA1c cu 0,5-1% după aproximativ 6 luni de tratament și valorile glicemiei bazale și postprandiale. Doza tipică este de 100-300 mg canagliflozin, 5-10 mg dapagliflozin sau 10-25 mg empagliflozin, administrată o dată pe zi înainte de prima masă.

Beneficiile cardiovasculare

Principalul beneficiu constă în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare majore. Studiile clinice au demonstrat că empagliflozin poate reduce riscul de deces cardiovascular cu 38% la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară aterosclerotică. SGLT2i au demonstrat că pot reduce mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

De asemenea date din studii clinice arată o reducere a riscului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă: s-a demonstrat că iSGLT2 reduc semnificativ numărul de spitalizări pentru insuficiență cardiacă, atât la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică, cât și la cei cu factori de risc cardiovascular. De exemplu, dapagliflozin a fost aprobat de FDA pentru tratamentul insuficienței cardiace cu fracție de ejecție scăzută, inclusiv la pacienții fără diabet zaharat. Empagliflozin este, de asemenea, indicat pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice simptomatice la adulți cu și fără .

Această clasa de medicamente scad riscul de fibrilație atrială: Date din viața reală sugerează că pot scădea riscul de fibrilație atrială la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Beneficiile renale sunt si ele un beneficiu documentat al SGLT2i

Studiile clinice au arătat că pot încetini progresia bolii renale cronice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Un studiu a demonstrat că tratamentul poate reduce cu 58% riscul de complicații renale grave comparativ cu inhibitorii DPP-4. Acest efect protector este independent de îmbunătățirea controlului glicemic și, probabil, independent de alte efecte comune cu inhibitorii DPP-4, cum ar fi scăderea tensiunii arteriale sau pierderea în greutate .

Un mecanism important prin care se exercită efectele renoprotectoare este reducerea hiperfiltrării glomerulare . Prin scăderea reabsorbției de sodiu la nivelul tubilor proximali, se crește aportul de sodiu la nivelul maculei densa, ceea ce declanșează mecanismul de feedback tubuloglomerular. Acest mecanism stimulează contracția arteriolelor eferente și dilatarea arteriolelor aferente, reducând astfel presiunea intraglomerulară și hiperfiltrarea glomerulară .

Prin reducerea presiunii intraglomerulare, se reduce și albuminuria, un marker important al afectării renale .  De asemenea este demonstrat și un risc mai mic de dezvoltare și evoluție a bolii renale diabetice, chiar și la pacienții fără boli cardiovasculare.

Beneficii metabolice

Studiile au arătat că pacienții care au utilizat ca monoterapie timp de 24-26 de săptămâni au pierdut aproximativ 2,3-3,5 kg.  De asemenea apare și o scădere a tensiunii arteriale sistolice cu 1,4-3,7 mmHg și a tensiunii arteriale diastolice cu 0,6-2,0 mmHg.

Ca orice medicație care aduce multiple beneficii, aceasta generează și posibile reacții adverse ca urmare a tratamentului:

• Infecțiile fungice genitale: pot crește riscul de infecții genitale, cum ar fi candidoza vaginală, vulvovaginita și balanita. Acest risc este mai mare la femei și la pacienții cu antecedente de infecții genitale recurente. Infecțiile sunt de obicei ușoare și se rezolvă rapid cu tratament antifungic oral sau topic și întreruperea SGLTz1 pe durata scurtă cu reluare ulterioară.
• Cetoacidoza diabetică: Au fost raportate cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții tratați cu iSGLT2. Este important de menționat că, cetoacidoza asociată cu utilizarea poate apărea chiar dacă nivelul glicemiei nu este foarte ridicat. În unele cazuri, pacienții au prezentat valori ale glicemiei mai mici decât cele anticipate.
• Deshidratarea: pot crește riscul de deshidratare, din cauza creșterii excreției urinare de glucoză și sodiu..
• Infecțiile tractului urinar: pot crește riscul de infecții ale tractului urinar, inclusiv pielonefrită și urosepsis. Simptomele includ senzație de arsură la urinare, nevoie frecventă de a urina, durere în pelvis, sânge în urină, febră, dureri de spate, greață sau vărsături.
• Hipotensiunea arterială: pot determina hipotensiune arterială, în special la pacienții cu volum intravascular scăzut sau la cei care utilizează diuretice.
• Fracturile osoase: studiile clinice au sugerat o posibilă creștere a riscului de fracturi osoase la pacienții tratați cu canagliflozin.
• Amputații ale membrelor inferioare: studiile clinice au arătat un risc crescut de amputații ale membrelor inferioare la pacienții tratați cu canagliflozin. Factorii de risc pentru amputații includ antecedente de amputație, boală vasculară periferică și neuropatie.

Pentru a optimiza managementul reacțiilor adverse asociate inhibitorilor SGLT2, se recomandă monitorizarea periodică a pacienților, inclusiv evaluarea statusului volemic, funcției renale și a semnelor de infecție, precum si dozarea prezenței corpilor cetonici urinari in cazuri de stres major.

Pacienții trebuie sfătuiți să mențină o hidratare adecvată pentru a reduce riscul de deshidratare și hipotensiune, în special în condiții de căldură excesivă sau efort fizic intens.

În cazul infecțiilor tractului urinar sau a celor fungice genitale, tratamentul prompt cu antibiotice sau antifungice adecvate este esențial, iar pacienții cu episoade recurente pot beneficia de măsuri profilactice.

De asemenea, pacienții cu factori de risc pentru fracturi osoase sau amputații trebuie monitorizați atent, iar strategii precum suplimentarea cu vitamina D și calciu, precum și îngrijirea adecvată a membrelor inferioare, pot contribui la reducerea acestor riscuri.

În cazul apariției cetoacidozei diabetice, tratamentul cu SGLT2i trebuie întrerupt imediat. De asemenea, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului la pacienții care sunt supuși unor intervenții chirurgicale majore sau care sunt internați din cauza unor afecțiuni grave.