Insulinoterapia bazală modernă – certitudini şi promisiuni

Author

Dr. Anca Cerghizan

Medic primar Diabet, Boli de Nutriţie şi Metabolism, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Cluj-Napoca, Secretar General al Federaţiei Române de Diabet, Boli de Nutriţie şi Metabolism
Toate articolele autorului

Publicat la data de 05-03-2025

Categoria: Diabet Zaharat Nutritie si Boli Metabolice

Modern basal insulin therapy – certainties and promises

Diabetul zaharat este o afecţiune cronică, bazată pe auto-îngrijire – adică persoana cu diabet trebuie să ia decizii zilnice (legate de stilul de viaţă, alimentaţie, tratament etc) în baza a ceea ce a fost instruită să facă. Şi trebuie să o facă în cea mai mare parte a situaţiilor singură. Lipsa de aderenţă la stilul de viaţă şi/sau la tratamentul medicamentos reduce mult beneficiile acestora. De aceea aderenţa este extrem de importantă. Din punct de vedere al aderenţei la tratamentul medicamentos, este important ca tratamentele să fie cât mai uşor de folosit şi să aibă cât mai puţine efecte secundare – să fie sigure (1,2,3,4). În domeniul insulinoterapiei bazale s-au făcut progrese mari în ultimii 20 de ani. Cu toate acestea, aderenţa şi persistenţa la tratament rămân mai mici decât ne-am dori (5).

Fiziologie
Insulina este un hormon format din 2 lanţuri de 51 de aminoacizi, derivat enzimatic la nivelul celulelor beta pancreatice dintr-un singur lanţ de aminoacizi – pro-insulină. Insulina este secretată din pancreas în vena portă. Secreţia se face sub formă de granule secretorii în care moleculele de insulină se găsesc asociate în hexameri. După secreţia în vena portă hexamerii de insulină se descompun în monomeri activi.

Aceşti monomeri se leagă la nivelul celulelor ţintă de receptorii insulinici. Receptorii insulinici – RI – sunt structuri proteice transmembranare cu 2 părţi: o subunitate alfa (extracelulară) şi o subunitate beta (intracelulară). Internalizarea insulinei prin endocitoză la nivelul RI este principala formă de degradare a insulinei (3).

Cea mai mare provocare a fost şi rămâne realizarea unei insuline exogene care să „mimeze” secreţia şi acţiunea insulinei endogene.

Evoluţia insulinelor folosite pentru realizarea insulinoterapiei bazale
Începând cu anul 1930 au fost produse primele tipuri de insulină intermediară şi lentă, insulinele NPH – derivate din insulina rapidă. Acest tip de insuline din păcate sunt caracterizate în practica clinică de variaţii glicemice şi un risc crescut de hipoglicemie datorită:

variabilităţii de absorbţie de la locul de injectare,
variabilităţii acţiunii,
duratei insuficiente de acţiune – pentru o acoperire de 24 de ore.

După anul 2000, prin progresele în cercetare/biotehnologie au apărut analogii de insulină bazală – vezi Figura1. Aceste insuline se caracterizează prin:

durată mai lungă de acţiune,
profil de acţiune mai plat,
variabilitate mai mică de acţiune.

Insulinele glargine100 (Sanofi) şi detemir (NovoNordisk) sunt primii analogi bazali produşi– analogii de generaţia 1. Insulina glargine100 a stat la baza dezvoltării conceptului modern de titrare la ţintă – „treat to target” şi a revoluţionat tratamentul cu insulină al diabetului zaharat tip 2 (1,2,3). O perioadă lungă de timp această insulină a fost standardul de aur în insulinoterapia bazală.

Prin modificări de acţiune/structură au apărut apoi analogii bazali de generaţia a 2-a – insulinele glargine300 (Sanofi) şi degludec (NovoNordisk). Aceste insuline se caracterizează printr-o durată de acţiune mai lungă şi o variabilitate mai mică comparativ cu analogii de generaţia 1 şi implicit un risc mai mic de de hipoglicemii, mai ales nocturn (5).

Datorită acestor proprietăţi ghidurile – atât ghidul american ADA 2025 cât şi consensul ADA EASD 2022, recomandă prioritizarea utilizării lor în insulinoterapia bazală, atât în diabetul zaharat tip 2 cât şi în diabetul zaharat tip 1 (1,2,4). În Figura 2 sunt redate recomandările de iniţiere şi titrare ale celor 2 analogi de generaţia a 2-a, conform indicaţiilor producătorilor.
Aceste 2 insuline sunt considerate un pas major înainte, comparativ cu insulinele NPH şi acoperă în mare parte nevoile unei insulinoterapii bazale eficiente.
Cu toate acestea, analogii bazali de generaţia 1 şi 2 nu au toate proprietăţile dorite pentru o insulină bazală. Şi de aceea, folosind noi strategii a apărut o nouă generaţie de analogi bazali de insulină – analogii bazali de generaţia a 3-a: insulinele icodec (NovoNordisk) şi efsitora alfa (Eli Lilly) – vezi Figura 3.

Principale caracteristici ale acestor insuline bazale sunt:

profilul de expunere mai lung,
profilul de acţiune mai plat,
rezistenţa la degradare,
administrarea săptămânală.

Insulina icodec este o insulină cu administrare săptămânală, realizată prin înlocuirea a trei aminoacizi din structura insulinei endogene, şi adăugarea unui acid gras – acidul icosanedioic (3). Aceste modificări conduc la o afinitate crescută a moleculei pentru albumină, o eliberare prelungită de la locul de administrare, şi o scădere a ratei de degradare enzimatică a moleculei de insulină (3). Programul de studii clinice randomizate de fază 3 – ONWARDS, a demonstrat eficacitatea şi siguranţa acestei insuline şi a condus la aprobarea ei de către EMA (6). Caracteristicile de iniţiere şi titrare sunt redate în Figura 4.

Insulina efsitora alfa este tot o insulină cu administrare săptămânală, dar cu o structură, farmacocinetică şi farmacodinamică diferite de ale insulinei icodec. Este o proteină de fuziune care combină unul dintre cele 2 lanţuri de aminoacizi ale insulinei endogene cu un fragment cristalizabil de IgG2 umană (7). Eficacitatea şi siguranţa insulinei efsitora alfa este testată în programul aflat în derulare de studii clinice de fază 3 QWINT (8). Nu este încă aprobată pentru utilizare în practica clinică.
Cele două insuline – icodec şi efsitora alfa sunt descrise în literatură ca şi „depozite circulante de insulină”, insuline care promit prin caracteristicile lor şi administrarea săptămânală o aderenţă şi o persistenţă mai mare la insulinoterapie (3).
În concluzie, insulinoterapia bazală este o parte importantă a terapiei în diabetul zaharat. Progresele din ultimii 25 de ani în acest domeniu au condus la apariţia unor insuline bazale cu durată de acţiune mai lungă şi cu un risc mai mic de hipoglicemii care fac posibilă o insulinoterapie bazală eficientă. Apariţia insulinelor bazale cu administrare săptămânală, icodec şi efsitora alfa, este o promisiune. O promisiune care trebuie testată şi studiată din punct de vedere al tuturor efectelor.