Medicamente care acționează similar unor hormoni intestinali sau pancreatici utilizate în gestionarea diabetului zaharat de tip 2 și a obezității – riscuri și beneficii

Când diabetul zaharat și obezitatea coexistă, riscurile și complicațiile sunt amplificate, iar calitatea vieții celor afectați este redusă. Afecțiunile cardiovasculare (hipertensiune arterială, dislipidemie și boli coronariene, inclusiv infarct de miocard sau accident vascular cerebral), boala cronică de rinichi, neuropatiile, retinopatiile, apneea de somn, problemele de sănătate mintală (anxietate, depresie) sau creșterea riscului de cancere sunt câteva dintre consecințele acestor boli metabolice din ce în ce mai frecvente. Gestionarea eficientă a acestor afecțiuni prin dietă, exerciții fizice, medicamente și, în unele cazuri, intervenții chirurgicale, este esențială pentru reducerea acestor riscuri și pentru îmbunătățirea sănătății generale. [1]

Medicamente care acționează similar incretinelor, dezvoltate inițial pentru scăderea hiperglicemiei, au dovedit și bune efecte în gestionarea obezității. Hormonul pancreatic glucagon și hormonii intestinali, cunoscuți și sub numele de incretine, GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) și GLP-1 (glucagon-like peptide-1), sunt substanțe cu importante roluri fiziologice. Medicamente care acționează agonist la nivelul receptorilor acestor hormoni sunt deja autorizate pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 sau al obezității sau se află în studii clinice de faze avansate în vederea autorizării pentru punere pe piață pentru aceste indicații.
Efectele fiziologice ale glucagonului apar la mai multe niveluri. Prin efect mediat central, glucagonul scade cantitatea de alimente ingerate și scade greutatea corporală; la nivelul pancreasului, glucagonul scade secreția de insulină; la nivelul ficatului, glucagonul crește gluconeogeneza și lipoliza și scade lipogeneza și colesterolemia; glucagonul scade rata de golire a stomacului iar la nivelul țesutului adipos, crește utilizarea de energie și lipoliza. [2]
GLP acționează și el la mai multe niveluri, cu multiple efecte metabolice. La nivel SNC, mediază efecte care duc la creșterea sațietății și la scăderea greutății corporale; la nivel pancreatic, GLP crește secreția de insulină și o scade pe cea de glucagon, scăzând glicemia; la nivelul țesutului adipos, GLP crește captarea glucozei și stimulează indirect lipoliza; la nivel hepatic, scade producția de glucoză și diminuă indirect steatoza; scade viteza de golire a stomacului, diminuă hiperglicemia postprandială și are efecte cardioprotective. [2]
GIP are la rândul lui mai multe efecte fiziologice. La nivelul pancreasului crește secreția de insulină dar și pe cea de glucagon; la nivel hepatic, prin efecte probabil indirecte, crește captarea glucozei și scade producția de glucoză; la nivelul țesutului adipos, GIP crește captarea glucozei și a acizilor grași și crește lipogeneza. [2]

Agoniștii GLP-1
Hormonii GLP-1 și GIP stimulează secreția de insulină după administrarea orală de glucoză prin efectul incretinic. În diabetul zaharat de tip 2, acest proces poate fi diminuat sau absent; de aceea, administrarea de agoniști GLP-1 poate revitaliza secreția de insulină. În plus, agoniștii receptorilor GLP-1 pot reduce apoptoza celulelor β pancreatice în timp ce promovează proliferarea acestora. [3]
Agoniștii GLP-1 contribuie și la scăderea greutății corporale, a glicemiei, a tensiunii arteriale și a inflamației, având totodată efecte benefice asupra metabolismului lipidic. În cadrul studiilor clinice, anumite medicamente din această clasă, precum liraglutid, semaglutid, dulaglutid, albiglutid și efpeglenatid (ultimii 2 indisponibili în Uniunea Europeană), au demonstrat avantaje semnificative în tratarea afecțiunilor cardiovasculare. [4]
Aceste medicamente reduc riscul de infarct miocardic acut, accident vascular cerebral și mortalitate de cauză cardiovasculară. De asemenea, ele contribuie la scăderea albuminuriei și pot încetini moderat progresia către boala renală în stadiu terminal, diminuarea ratei estimate de filtrare glomerulară sau deteriorarea funcției renale. [5]
Exenatid, liraglutid și semaglutid se administrează subcutanat, asigurând o absorbție rapidă și atingerea concentrațiilor maxime în câteva ore. Mai nou, semaglutid este condiționat și într-o formulare special concepută pentru a facilita absorbția la nivel gastrointestinal; administrarea orală poate avea ca rezultat o mai bună acceptare de către pacienți și deci o îmbunătățire a aderenței. [3]
Referitor la reacțiile adverse ale acestor medicamente și profilul comparativ cu alte medicamente care reduc greutatea corporală, un recent studiu epidemiologic de mari dimensiununi a inclus 4144 de persoane care luau liraglutid, 613 care luau semaglutid și 654 care luau naltrexonă/bupropion; datele au fost obținute din dosare medicale ale pacienților, în perioada 2006-2020 [6]. În studiu au fost incluși pacienți cu istoric recent de obezitate, fiind excluși cei cu diabet sau cei cărora li s-a prescris un alt medicament pentru diabet. [6]
Utilizarea agoniștilor GLP-1 comparativ cu naltrexonă/bupropion a fost asociată cu un risc crescut de pancreatită (raport de risc ajustat [HR], 9,09; 95% CI, 1,25 – 66), obstrucție intestinală (HR, 4,22; 95% CI, 1,02 – 17,40) și gastropareză (HR, 3,67; 95% CI, 1,15 – 11,90). [6]
De asemenea, studiul a evidențiat o incidență mai mare a bolilor biliare, deși diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (HR, 1,50; 95% CI, 0,89 – 2,53). Incidența bolilor biliare raportată la 1000 de persoane-ani a fost de 11,7 pentru semaglutid, 18,6 pentru liraglutid și 12,6 pentru naltrexonă/bupropion. [6]
Pentru marea majoritate a pacienților cărora le sunt destinate aceste medicamente (cei care suferă de formele cele mai severe de obezitate), beneficiile pierderii în greutate depășesc cu mult riscurile asociate. Obezitatea crește semnificativ riscul de a dezvolta boli cardiovasculare, diabet de tip 2, cancer, afecțiuni ale vezicii biliare și accident vascular cerebral, riscuri care scad considerabil odată cu o pierdere în greutate semnificativă din punct de vedere clinic și susținută pe termen lung. Este însă important ca pacienții să aibă acces la aceste medicamente doar prin intermediul profesioniștilor în domeniul sănătății bine formați și doar cu suport continuu și monitorizare constantă. Pentru cei altfel sănătoși, care iau aceste medicamente doar pentru pierderea în greutate ar trebui să se evalueze cu atenție raportul risc-beneficiu, deoarece există o șansă de aproximativ 1%–2% de a experimenta evenimente adverse gastrointestinale, inclusiv un risc de 1% pentru gastropareză.

Agoniștii duali ai receptorilor GIP și GLP-1
Tirzepatida este un agonist cu durată lungă de acțiune, care vizează receptorii GIP și GLP-1. Acești receptori se găsesc pe celulele endocrine α și β din pancreas, în creier, sistemul cardiovascular, celule imune (cum ar fi leucocitele), intestin și rinichi. Receptorii GIP se regăsesc și pe adipocite. [7]
Tirzepatida prezintă o selectivitate puternică pentru receptorii umani GIP și GLP-1, având o afinitate ridicată pentru ambele tipuri de receptori. Acțiunea sa asupra receptorului GIP este comparabilă cu cea a hormonului GIP natural, deși într-o măsură mai redusă. [7]
Tirzepatida îmbunătățește controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat tip 2 prin scăderea concentrațiilor de glucoză serică atât în repaus alimentar, cât și postprandial, prin intermediul mai multor mecanisme. Substanța sporește sensibilitatea celulelor β pancreatice la glucoză, stimulând secreția de insulină dependentă de glucoză și îmbunătățește sensibilitatea la insulină. [7]
De asemenea, tirzepatida contribuie la scăderea greutății corporale la pacienții cu DZT2, aspect care poate îmbunătăți sensibilitatea la insulină. Reducerea aportului alimentar sub tratament cu tirzepatidă ajută la scăderea greutății corporale, în principal prin reducerea masei adipoase. [7]
Tirzepatida reduce concentrațiile de glucagon în repaus alimentar și postprandial, această scădere fiind dependentă de nivelul de glucoză. În plus, încetinește evacuarea gastrică, întârziind astfel absorbția glucozei după mese, ceea ce poate avea un efect benefic asupra glicemiei postprandiale. Efectul tirzepatidei asupra evacuării gastrice se diminuează în timp. [7]
Agoniștii duali GIP/GLP-1 pot prezenta câteva avantaje față de substanțele care acționează doar asupra receptorilor GLP-1. Pe lângă o eficacitate mai bună în scăderea glicemiei și a greutății corporale și în ameliorarea sensibilității la insulină, agoniștii duali pot avea și o mai bună tolerabilitate gastrointestinală, provocând într-o măsură mai mică grețuri și vărsături. În plus, GIP are receptori și în ficat și poate influența pozitiv funcția hepatică, în special în contextul bolilor metabolice și al steatozei hepatice non-alcoolice (boala ficatului gras), un aspect asupra căruia GLP-1 singur are un impact mai limitat. [2]

Co-agoniști duali ai receptorilor glucagon/GLP-1
Cotadutid și survodutid sunt substanțe care activează atât receptorii glucagonului cât și ai GLP-1, aflați în prezent în studii clinice de fază II sau III. Remarcabil pentru survodutid este că după 46 de săptămâni de administrare nu s-a observat un plafon în pierderea în greutate, existând posibilitatea de a continua scăderea în greutate la administrări de durată și mai lungă. [3]

Agoniștii tripli ai receptorilor GIP/GLP-1/glucagon
Într-un studiu de fază 2 din 2023, dublu-orb, randomizat și controlat, care a evaluat un agonist triplu al receptorilor GIP/GLP-1/glucagon (retatrutid) la pacienții cu obezitate, s-a raportat o pierdere în greutate de 24,2% după 48 de săptămâni de tratament cu 12 mg de retatrutid. [8]
Dezvoltările recente în domeniul farmacologiei bolilor metabolice ne-au pus deci la dispoziție medicamente cu rezultate clinice remarcabile, care trebuie însă utilizate judicios, deoarece nu sunt lipsite de efecte adverse.

Bibliografie:

1. Bays, H.E.; Toth, P.P.; Kris-Etherton, P.M.; Abate, N.; Aronne, L.J.; Brown, W.V.; Gonzalez-Campoy, J.M.; Jones, S.R.; Kumar, R.; La Forge, R.; et al. Obesity, Adiposity, and Dyslipidemia: A Consensus Statement from the National Lipid Association. J. Clin. Lipidol. 2013, 7, 304–383, doi:https://doi.org/10.1016/j.jacl.2013.04.001.
2. Jakubowska, A.; Roux, C.W. le; Viljoen, A. The Road towards Triple Agonists: Glucagon-Like Peptide 1, Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide and Glucagon Receptor – An Update. Endocrinol. Metab. (Seoul, Korea) 2024, 39, 12–22, doi:10.3803/EnM.2024.1942.
3. Collins, L.; Costello, R.A. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. In StatPearls; StatPearls Publishing, 2024.
4. Marx, N.; Husain, M.; Lehrke, M.; Verma, S.; Sattar, N. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation 2022, 146, 1882–1894, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595.
5. Chetty, A.K.; Rafi, E.; Bellini, N.J.; Buchholz, N.; Isaacs, D. A Review of Incretin Therapies Approved and in Late-Stage Development for Overweight and Obesity Management. Endocr. Pract. 2024, 30, 292–303, doi:10.1016/j.eprac.2023.12.010.
6. Sodhi, M.; Rezaeianzadeh, R.; Kezouh, A.; Etminan, M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA 2023, 330, 1795, doi:10.1001/jama.2023.19574.
7. EMA Mounjaro (Tirzepatide): EPAR – Product Information. Last Updated 26/10/2023; 2023;
8. Jastreboff, A.M.; Kaplan, L.M.; Frías, J.P.; Wu, Q.; Du, Y.; Gurbuz, S.; Coskun, T.; Haupt, A.; Milicevic, Z.; Hartman, M.L. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N. Engl. J. Med. 2023, 389, 514–526, doi:10.1056/NEJMoa2301972.