Medicina de precizie în era biomarkerilor lichizi: realitate sau vis? De la promisiunea tehnologiei la integrarea în practica oncologică

În peisajul actual al oncologiei de precizie, sângele pacientului nu mai reprezintă doar un vehicul biologic de transport al celulelor și moleculelor, ci o veritabilă matrice informațională, capabilă să reflecte fidel arhitectura moleculară și dinamica tumorală. Analiza componentelor circulante – ADN tumoral circulant (ctDNA), ARN, proteine, vezicule extracelulare (inclusiv exozomi) – a dat naștere conceptului de „biopsie lichidă”, o tehnologie care transcende limitările biopsiei tisulare convenționale, oferind un acces repetabil, minim invaziv și temporal aproape continuu la profilul genomic și transcriptomic tumoral [1].

De la fundament molecular la aplicabilitate clinică
Biologia eliberării ctDNA derivă din fenomene de apoptoză, necroză sau secreție activă ale celulelor neoplazice, fiecare contribuind cu fragmente de acid dezoxiribonucleic ce păstrează semnătura mutațională a clonei dominante [2]. Aceste fragmente pot fi detectate și cuantificate cu tehnologii de înaltă sensibilitate – digital droplet PCR, secvențiere de nouă generație (NGS) – permițând:
1. Identificarea mutațiilor „druggable”: mutații EGFR în carcinomul pulmonar non-microcelular, alterări RAS și BRAF în adenocarcinomul colorectal, sau mutații ESR1 în carcinomul mamar hormon-sensibil.
2. Monitorizarea bolii reziduale minime (MRD): detectarea persistenței moleculelor tumorale circulante cu luni înaintea recurenței radiologice [3].
3. Identificarea mecanismelor emergente de rezistență la terapii țintite, cu ajustarea precoce a regimului terapeutic.
În studiul TRACERx [4], analiza ctDNA a permis detecția recurenței cancerului pulmonar non-microcelular cu o medie de 8–12 luni înainte de confirmarea imagistică. În neoplasmul colorectal, evaluarea MRD prin ctDNA a demonstrat o valoare predictivă net superioară antigenului carcinoembrionar (CEA), redefinind algoritmii post-terapeutici și strategiile de supraveghere [3].

Exozomii: frontiera următoare
Dacă ctDNA a pătruns deja în algoritmii decizionali recomandați de ESMO și NCCN, exozomii se află încă în stadiul de validare translațională. Aceste vezicule extracelulare nanometrice, secretate activ de celulele tumorale, conțin proteine, microARN-uri, fragmente de ADN și lipide, toate protejate de o membrană lipidică ce le conferă stabilitate în circulație [5]. Spre deosebire de ctDNA, care reflectă predominant alterările genetice statice, exozomii oferă o imagine a fenotipului tumoral funcțional, cu potențialul de a indica invazivitatea, adaptarea metabolică și interacțiunile cu microambientul tumoral.

Limitări și provocări de implementare
În pofida potențialului evident, sensibilitatea detectării biomarkerilor lichizi este influențată de volumul tumoral, localizare și heterogenitatea intratumorală[6]. În stadiile incipiente, concentrația de ctDNA poate fi sub pragul de detecție al platformelor actuale, generând rezultate fals negative. De asemenea, lipsa standardizării procedurilor de recoltare, prelucrare și raportare constituie un obstacol major în validarea clinică universală [7]. La acestea se adaugă barierele economice și accesul inegal la tehnologie, în special în sisteme medicale cu resurse limitate.

Între realitate și deziderat
În momentul actual, biopsia lichidă este o realitate parțial implementată: utilitatea sa este dovedită în oncologia de precizie, în special pentru monitorizarea MRD și ghidarea tratamentului în cancere cu mutații targetabile. Cu toate acestea, utilizarea sa ca instrument de screening populațional sau ca substitut integral al biopsiei tisulare rămâne un obiectiv de viitor [8].
Într-o eră în care medicina de precizie își propune să „vorbească” limba biologiei tumorale în timp real, biomarkerii lichizi devin traducătorii acestei limbi. Dar, pentru a atinge pe deplin promisiunea lor, este necesară o infrastructură robustă de laborator, algoritmi clinici validați și formarea unei expertize interdisciplinare capabile să integreze datele moleculare în deciziile terapeutice. Doar atunci sângele pacientului va deveni nu doar oglinda, ci și harta precisă a bolii.

Bibliografie:
1. Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017;17(4):223–238.
2. Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating tumor DNA analysis in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. J Clin Oncol. 2018;36(16):1631–1641.
3. Tie J, Cohen JD, Wang Y, et al. Circulating tumor DNA analyses as markers of recurrence risk and benefit of adjuvant therapy for stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1710–1717.
4. Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature. 2017;545:446–451.
5. Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977.
6. Pantel K, Alix-Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease — latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:409–424.
7. Rolfo C, Mack PC, Scagliotti GV, et al. Liquid biopsy for advanced non-small cell lung cancer: A statement paper from the IASLC. J Thorac Oncol. 2021;16(10):1647–1662.
8. Cohen JD, Li L, Wang Y, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science. 2018;359(6378):926–930.