Miocardită indusă de inhibitorii punctelor de control imun la o pacientă aflată în hemodializă după transplantectomie renală pentru malignitate de grefă: prezentare de caz

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have significantly improved outcomes in several malignancies but may induce severe immune-related adverse events. Myocarditis is a rare but potentially fatal complication associated with ICI therapy. Data regarding the safety of these therapies in kidney transplant recipients and dialysis patients remain limited. We report the case of a 45-year-old Caucasian woman with end-stage kidney disease due to reflux nephropathy who underwent kidney transplantation 20 years earlier. Subsequently, she developed a renal tumor arising in the kidney allograft, leading to transplantectomy and return to maintenance hemodialysis. Following oncological evaluation, therapy with nivolumab- ipilimumab was initiated. Shortly after treatment initiation, the patient developed acute myocarditis attributed to immune checkpoint inhibitor toxicity. This case highlights the complexity of using ICIs in patients with a history of solid organ transplantation and altered immune status. Careful multidisciplinary monitoring is required in this high-risk population.

Inhibitorii punctelor de control imun (immune checkpoint inhibitors – ICI) au îmbunătățit semnificativ prognosticul mai multor tipuri de neoplazii, însă pot determina reacții adverse imune severe. Miocardita reprezintă o complicație rară, dar potențial fatală, asociată terapiei cu ICI. Datele privind siguranța acestor terapii la pacienții transplantați renal și la cei aflați în dializă sunt încă limitate.
Prezentăm cazul unei paciente caucaziene în vârstă de 45 de ani, cu boală renală cronică terminală secundară unei nefropatiii obstructive in context de spina bifida, transplantată renal în urmă cu 10 ani. Ulterior, pacienta a dezvoltat o tumoră renală la nivelul grefei, ceea ce a impus transplantectomie și reluarea hemodializei cronice. După evaluarea oncologică, s-a inițiat tratament cu nivolumab- ipilimumab. La scurt timp după începerea terapiei, pacienta a dezvoltat o miocardită acută atribuită toxicității imunologice induse de inhibitorii punctelor de control imun.
Acest caz evidențiază complexitatea utilizării terapiei cu ICI la pacienții cu antecedente de transplant de organ solid și status imunologic modificat. Este necesară o monitorizare multidisciplinară atentă în această populație cu risc crescut.
Cuvinte-cheie: nivolumab, ipilimumab; miocardită; transplant renal; inhibitori ai punctelor de control imun; hemodializă; transplantectomie

Introducere
Inhibitorii punctelor de control imun (ICI), inclusiv inhibitorii PD-1 precum nivolumab, sau ai CTLA-4 precum ipilimumab, au revoluționat tratamentul oncologic în ultimul deceniu. Prin reactivarea răspunsului imun antitumoral, aceste terapii au demonstrat eficacitate importantă în multiple neoplazii solide. Cu toate acestea, ICI sunt asociate cu reacții adverse imune care pot afecta diferite organe.
Toxicitatea cardiacă este rară, dar potențial amenințătoare de viață. Miocardita asociată ICI apare la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați, însă mortalitatea poate ajunge la 25–50% în formele severe. Diagnosticul precoce este dificil deoarece prezentarea clinică este heterogenă și inițial nespecifică.
Utilizarea ICI la pacienții transplantați renal reprezintă o provocare particulară din cauza riscului de activare imunologică, rejet de grefă și complicații inflamatorii severe. Datele privind foștii pacienți transplantați reveniți în dializă după pierderea grefei sunt extrem de limitate.
Prezentăm cazul unei miocardite asociate tratamentului cu nivolumab- ipilimumab la o fostă pacientă transplantată renal, aflată în program cronic de hemodializă după transplantectomie pentru malignitate a grefei renale.

Prezentarea cazului
Pacienta, în vârstă de 45 de ani, caucaziană, cu antecedente de boală renală cronică terminală secundară unei nefropatiii de reflux, a beneficiat de transplant renal de la donator decedat în anul 2005. Tratamentul imunosupresor de întreținere a inclus tacrolimus, azatioprina, prednison. Pacienta a prezentat si diabet secundar transplantului, devenit in timp insulinonecesitant, hipertensiune arteriala, dislipidemie si obezitate. Pacienta este nefumatoare. Pe fondul acestor multipli factori de risc cardio-vasculari, funcția grefei s-a degradat progresiv, ajungand in anul 2021 la o creatinina de 2 mg/dl (RFG 30 ml/min/1,73m2)
In acelasi an pacienta a fost diagnosticată cu o tumoră renală dezvoltată la nivelul grefei transplantate. Examenul histopatologic a evidențiat un carcinom cu celule clare. Tratamentul initial a fost prin radiofrecventa, cu ablatia totala a nodulului tumoral.
In 2025, tumora a recidivat la nivel local, dar si cu aparitia de metastaze osoase la nivel sacral si femural stang. Din cauza procesului malign, s-a practicat transplantectomie si s-a întrerupt tratamentul imunosupresor. Pacienta a reluat hemodializa cronică initial pe cateter venos central tip Canaud, apoi pe fistula arteriovenoasa radiocefalica stanga.
În urma evaluării oncologice, s-a inițiat tratament cu o dubla imunoterapie (nivolumab- ipilimumab) . Acest tratament a fost administrat in spitalizari de zi iterative, la interval de 3 saptamani. Tratamentul a fost asociat cu radioterapie sterotaxica pentru leziunile osoase.
In decembrie 2025, după un numar de 5 cicluri de imunoterapie, pacienta a prezentat dispnee, astenie si palpitatii.
Examenul clinic a aratat un ritm cardiac neregulat si abolirea murmurului vezicular bazal bilateral. Electrocardiograma a arătat un ritm sinusal, dar cu extrasistole ventriculare frecvente. Analizele biologice au evidențiat creșterea biomarkerilor cardiaci, inclusiv troponină T (191 ng/l) , in timp ce troponina I era de asemenea crescuta la 30 ng/L și BNP (30000 ng/ml). Ecocardiografia transtoracică a aratat un ventricul stang dilatat cu o fracție de ejecție scăzută la 30%.
Rezonanța magnetică cardiacă a evidențiat modificări compatibile cu miocardită acută, incluzând VG dilatat, cu FEVG la 30%, hipokinezie severa difuza a VG cu akinezie antero-septo-bazala si edem miocardic acut, dar fara captare tardivă de gadoliniu.
Au fost excluse alte etiologii, inclusiv miocardita infecțioasă sau boala coronariană ischemică (examenul coroscaner a aratat prezenta de mici placi de aterom non obstructive la nivelul arterelor coronare).
Pe baza tabloului clinic, a biomarkerilor și a investigațiilor imagistice, s-a stabilit diagnosticul de miocardită asociată inhibitorilor punctelor de control imun.
Tratamentul cu nivolumab- ipilimumab a fost întrerupt imediat. Pacienta a primit corticoterapie în doze mari cu bolus de metilprednisolon, urmat de prednisosn 1 mg/kgc/zi, urmată de scădere progresivă a dozelor. S-a majorat tratamentul cardioprotector prin adaugare de bisoprolol si ramipril, in doze progresiv crescatoare.
Evoluția clinică a fost favorabilă. Biomarkerii cardiaci au prezentat scădere progresivă, iar pacienta a avut o recuperare completă. Pe plan renal, pacienta continua programul de hemodializă cronică. Din punct de vedere oncologic, pacienta a fost stabilizata dupa 5 cure de imunoterapie si radioterapia sterotaxica, dar se pune problema reluarii unei noi scheme terapeutice pentru procesul malign.

Discuții
Miocardita asociată inhibitorilor punctelor de control imun reprezintă o complicație rară, dar severă, a terapiei imunologice oncologice. Deși incidența este redusă, mortalitatea rămâne ridicată, în special în cazurile diagnosticate tardiv sau complicate cu aritmii ventriculare severe.
Nivolumab si ipilimumab sunt anticorpi monoclonali care țintesc receptorul PD-1, respectiv CTLA-4, exprimat pe limfocitele T activate. Prin inhibarea mecanismelor de toleranță imunologică, aceste medicamante reactivează răspunsul imun antitumoral, dar pot favoriza și apariția fenomenelor autoimune in diverse tesuturi si organe. Mecanismele fiziopatologice exacte ale miocarditei nu sunt pe deplin elucidate, însă se presupune implicarea activării limfocitelor T autoreactive și a reactivității încrucișate între antigenele tumorale și cele miocardice.
Cazul nostru prezintă mai multe particularități importante. În primul rând, pacienta avea un teren imunologic complex, datoritaantecedentului de transplant renal. În al doilea rând, întreruperea imunosupresiei după transplantectomie ar fi putut contribui la reactivarea imunologică. În al treilea rând, administrarea inhibitorului PD-1 respectiv CTLA-4 în acest context poate să fi amplificat suplimentar dereglarea imunologică.
Profilul de siguranță al ICI la pacienții transplantați rămâne insuficient caracterizat. Majoritatea studiilor disponibile se concentrează asupra rejetului acut la pacienții cu grefă funcțională. Datele privind pacienții reveniți în dializă după pierderea grefei sunt extrem de limitate. Cu toate acestea, antecedentele de transplant și expunerea îndelungată la imunosupresie pot induce modificări persistente ale sistemului imun, influențând susceptibilitatea la reacții adverse imune.
Acest caz subliniază importanța monitorizării cardiovasculare atente la pacienții tratați cu ICI, în special la cei cu antecedente de transplant. Recunoașterea precoce a miocarditei este esențială, deoarece instituirea rapidă a corticoterapiei poate îmbunătăți prognosticul.
Colaborarea multidisciplinară între nefrologi, cardiologi si oncologi este esențială pentru managementul acestor pacienți complecși.

Concluzii
Miocardita asociată imunoterapiei anti tumorale reprezintă o complicație rară, dar potențial severă, care poate apărea la foști pacienți transplantați renal reveniți în dializă. Acest caz evidențiază necesitatea unei vigilențe crescute atunci când inhibitorii punctelor de control imun sunt utilizați la pacienți cu teren imunologic complex și antecedente de transplant.
Sunt necesare studii suplimentare pentru a defini mai bine siguranța și strategiile de monitorizare a terapiei cu ICI în această populație particulară.

Referințe

1. Munir AZ, Gutierrez A, Qin J, Lichtman AH, Moslehi JJ. Immune-checkpoint inhibitor-mediated myocarditis: CTLA4, PD1 and LAG3 in the heart. Nat Rev Cancer. 2024;24:540–553.
2. Becker RC. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity: immunology, pathophysiology, diagnosis, and management. J Thromb Thrombolysis. 2025;58:1021–1044.
3. Dolladille C, Ederhy S, Sassier M, et al. Immune Checkpoint Inhibitor–Induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2024.
4. Cozma A, Sporis ND, Lazar AL, et al. Cardiac Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10948.
5. Mukherjee I, Chan JTN, Ghose A, et al. Immune checkpoint inhibitor related myocarditis: a systematic review to map the most effective treatment approach. Heart. 2025;111(Suppl 3):A14.
6. Sury K, Perazella MA, Shirali AC. Cardiorenal complications of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Nephrol. 2018;14:571–588.
7. Fisher J, Zeitouni N, Fan W, Samie FH. Immune checkpoint inhibitor therapy in solid organ transplant recipients: A patient-centered systematic review. J Am Acad Dermatol. 2020;82(6):1490–1500.
8. Tascón J, Casanova AG, Vicente-Vicente L, López-Hernández FJ, Morales AI. Nephrotoxicity of Immune Checkpoint Inhibitors in Single and Combination Therapy—A Systematic and Critical Review. Biomedicines. 2025;13(3):711.
9. Cardiotoxicity associated with immune checkpoint inhibitors: Systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2025;206:104587.
10. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy. J Clin Oncol. 2018;36(17):1714–1768.
11. Bonaca MP, Olenchock BA, Salem JE, et al. Myocarditis in the setting of cancer therapeutics: proposed case definitions for emerging clinical syndromes in cardio-oncology. Circulation. 2019;140(1):80–91.
12. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755–1764.
13. Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, et al. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol. 2018;19(9):e447–e458.
14. Herrmann J, Lenihan D, Armenian S, et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society statement. Eur Heart J. 2022;43(4):280–299.