Asist. Univ. Dr. Cristian BartaAuthor
Leucemia limfocitară cronică (LLC) este un neoplasm hematologic caracterizat prin proliferarea necontrolată a unor limfocite maligne, aberante funcțional și acumularea lor în diferite țesuturi precum: sânge, maduvă hematogenă, splină, ganglioni limfatici. Este cea mai frecventă leucemie din emisfera vestică, cu incidență de aproximativ 4.6 la 100.000 de locuitori, în Statele Unite reprezentând între 25-35% din totalul leucemiilor. În cazul Românei există doar date indirecte privind incidența LLC, obținute din studii efectuate în diferite centre universitare din țară (conform proiectului de lege nr. 293 din 3 noiembrie 2022,“ Planul național pentru prevenirea și combaterea cancerului“). Extrapolarea acestor date la întreaga populație a României a permis o estimare a incidenței LLC de aproximativ 4,44-5,55 la 100.000 locuitori, asemănătoare datelor statistice menționate anterior. Reprezintă o afecțiune ce afectează predominant populația vârstnică, cu vârsta medie la momentul diagnosticului fiind 70 ani; LLC afectează însă și populația tânără, 10% dintre pacienți având sub 45 de ani, un număr semnificativ, în contextul incidenței ridicate a acestei boli.
Diagnosticul se bazează pe persistența limfocitozei >5000 limfocite B per microlitru în sângele periferic, cu clonalitate confirmată prin citometrie în flux (coexpresia CD5+ cu markerii de limfocit B tipic CD 19+, CD20+, CD23+). Clasic, LLC este considerată printre neoplaziile hematologice indolente, cu evoluție posibilă pe parcursul mai multor decade, pacienții având adeseori o viață cvasi-normală. Deși diagnosticul este destul de facil, provocarea în managementul bolii apare prin heterogenitatea deosebită de care poate da dovadă, prin tipare extrem de variate, de la indolență anterior menționată, la evoluții trenante, adeseori însoțite de comorbidități și manifestări paraneoplazice cu complicații diverse. Această heterogenitate intrinsecă adăugată la numărul semnificativ de cazuri crează o ecuație dificil de rezolvat inclusiv pentru sistemele de sănătate moderne. Gestionarea costurilor atât în timp, cât și în resurse financiare asociate urmăririi acestor pacienți pentru o perioada de timp îndelungată reprezintă o provocare semnificativă chiar și pentru sistemele de sănătate bine dezvoltate.
În încercarea de a aduce un grad superior de predictibilitate într-un domeniu marcat de incertitudine și variabilitate, s-a încercat elaborarea a multiple modele prognostice, utilizând biomarkeri diverși, care să permită o stratificare cât mai precisă a riscului acestor pacienți. În acest context, devine esențială înțelegerea unor concepte fundamentale care stau la baza analiza performanței acestor algoritmi. Un astfel de model prognostic este, simplificat spus, un grup de biomarkeri (sau indici prognostici) selectați astfel încât, după integrarea într-un model matematic, generează un scor. Acest scor estimează posibilitatea apariției unui eveniment clinic specific într-un anumit interval de timp. Indicii prognostici variază de la date clinice (vârstă, sex), biochimice (beta-2 microglobulina) la profiluri moleculare (mutația IGHV, mutația TP53) sau citogenetice (del 17p, del 11p). Alegerea lor nu este un proces facil, numărul, precum și dificultatea determinărilor afectează implementabilitatea în diferite cadre, astfel încât există scoruri care pot fi implementate doar în centre care dispun de anumite tehnici de laborator. Drept examplu, modelul German CLL Study Group (GCLLSG) utilizează timidin-kinaza în calcularea scorului, parametru biochimic care nu este disponibil de rutină în majoritatea laboratoarelor clinice. Interesant de menționat este faptul că un număr de markeri mai mare nu înseamnă automat o abilitate predictivă superioară. Nu doar numărul indicilor incluși este de interes, ci și analiza interacțiunii, precum și a contribuției independente a fiecăruia dintre ei la valoarea prognostică globală. Astfel, ne lovim în practică de o provocare ubicuitară în prognosticul hemato-oncologic: echilibrul dintre acuratețea predictivă și fezabilitatea clinică.
Un concept fundamental în explorarea prognosticului este evenimentul studiat, adesea denumit punctul final al analizei (end-pointul). În cazul LLC cele mai utilizate sunt TTFT (time to first treatment – timpul scurs până la începerea tratamentului, crucial în cazul LLC, mai ales în contextul viabilității clare a strategiei de “watch and wait“) și OS (overall survival – timpul total de supraviețuire), PFS (progression free survival – timpul scurs fără progresie a bolii).
Evaluarea performanței unui scor prognostic se bazează, în principal, pe două dimensiuni statistice esențiale: putearea de discriminare și calibrarea. Puterea de discriminare, în acest context, evaluează capacitatea modelului de a separa pacienții care urmează să experimenteze evenimentul de interes (TTFT, PFS, OS) de cei la care acesta nu va surveni deloc sau va apărea după terminarea analizei. Cu alte cuvinte, reflectă cât de precis reușeste modelul să separe pacienții cu risc înalt de cei cu risc scăzut. Pentru a evalua puterea de discriminare se folosește indicele de concordanță – Harrell-c index. Acest index reprezintă probabilitatea ca dintre doi pacienți aleși arbitrar din cohorta analizată, cel la care s-a manifestat evenimentul mai repede să fi fost clasificat drept risc mai înalt. Simplificat spus, indexul C reprezintă capacitatea unui model de a stratifica pacienții din punct de vedere al riscului: o valoarea de 0,5 relevă o discriminare nulă, puterea de predicție este arbitrară, asemănătoare aruncării unei monede, scorul de 1 arată o predictibilitate perfectă, improbabilă medical (posibil să existe date artefactuale), iar valori >0,7 sunt considerate acceptabile, care semnifică o putere predictivă utilă în practica medicală. În acest punct trebuie menționată una dintre observațiile referitoare la vulnerabilitățile modelelor prognostice: faptul că, altfel spus, chiar și în cazul indicelui de discriminare considerat acceptabil, de 0,7, aproximativ 30% dintre datele oferite de model sunt inadecvate. Drept exemplu, unul dintre scrorurile prognostice folosite uzual la nivel internațional CLL-IPI prezintă un indice Harrel-C de 0.73, astfel 73% dintre pacienții ordonați din punct de vedere al riscului sunt clasificați corespunzător.
Calibrarea reprezintă măsura în care riscul estimat de un scor prognostic se suprapune cu riscul observat pe populații reale. Pentru a demonstra această corespondență sunt necesare procese de validare: validarea internă, realizată pe cohorta inițială de dezvoltare a studiului și validarea externă, pe cohorte independente, provenite din alte clinici sau sisteme de sănătate.
În continuare, vor fi prezentate în ordine cronologică principalele modele de stratificare a riscului dezvoltate pentru LLC. Vor fi menționate atât limitările, cât și punctele forte ale fiecăruia dintre ele, reliefând în paralel heterogenitatea bolii pe care încearcă să o transpună într-un cadru predictiv. Trebuie avut în vedere faptul că evoluția continuă a tratamentelor posibile amplifică limitările inerente acestor modele statice, dependente de momentul în timp al constituirii. Tema principală a evoluției scorurilor prognostice este implementarea progresivă a noi biomarkeri genetici, precum și încercarea de adaptare la noile realități terapeutice.
Primele două astfel de sisteme, Rai și Binet, au fost propuse acum aproape cincizeci de ani și se bazează pe criterii pur clinice (folosesc gradul de anemie, trombocitopenie, limfocitoza, hepatosplenomegalia etc), relativ simple și ușor de implementat, nu necesită tehnică de laborator avansată, au constituit fundamentul tuturor sistemelor predictive ulterioare. Totuși, limitarea lor majoră este faptul că nu integrează date moleculare, prin urmare nu discriminează cu succes pacienții cu risc mediu-înalt, mai ales in contextul teapiilor moderne.
Următorul model a fost realizat de către MDACC (MD Anderson Cancer Center) în anul 2007, scor bazat pe parametri clinici precum vârsta, beta-2 microglobulina, stadiul Rai, numărul absolut de limfocite și numărul de grupe ganglionare afectate. Ulterior, a fost rafinat prin adăugarea unor markeri moleculari cu valoare prognostică independentă: statusului mutațional IGHV și del 17p. Deși a fost inițial validat pe o cohortă semnificativă numeric la MDACC, puterea sa prognostică în cohorte independente din alte studii a fost inferioară celorlaltor modele, în prezent rolul acestui model a rămas în exclusivitate istoric și didactic.
Următoarea etapă în evoluția scorurilor prognostice a fost deja menționat anterior, GCLLSG, în anul 2014, model care integrează următoarele variabile: sexul, vârsta, statusul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), del 17p, del 11q, statusul mutațional IGHV, beta-2 microglobulina și timidin-kinaza. Limitarea majoră constă în disponibilitatea redusă a dozării timidin-kinazei în afara Germaniei, aspect parțial compensat de utilizarea unei variante modificate a scorului, care exclude acest parametru.
În anul 2016 a fost publicat cel mai utilizat scor prognostic, CLL-IPI (LLC- International prognostic index), aplicabil și în prezent. Acest model realizează o combinație de 5 indici prognostici, atât parametri clinici, cât și factori citogenetici: statustul mutațional TP53, IGHV, beta-2 microglobulina serica, stadiul clinic și vârsta, reușind separarea în patru grupe de risc distincte. Modelul s-a dovedit util atât în evaluarea TTFT, cât și a OS, fiind evaluat extensiv pe mii de pacienți, din multiple cohorte independente. O meta-analiză Cochrane recentă a demonstrat o putere de discriminare acceptabilă, cu indicele C de 0,73. CLL-IPI este cel mai utilizat scor prognostic din prezent.
În aceeași perioadă a fost elaborat și modelul Barcelona-Brno, o propunere de simplificare a CLL-IPI, cu putere discriminatorie asemănătoare. Scorul integrează doar două variabile cu valoare prognostică independentă: statusul mutațional IGHV și delețiile 11q, respectiv 17p. Simplitatea scorului reprezintă un avantaj practic, însă acesta este contrabalasnat de către numărul redus variabile incluse. În urma validării externe efectuată pe 4 cohorte independente, scorul a obținut un indice C de 0,65, o capacitate de discriminare moderată. Indicele C acceptabil, în ciuda numărului scăzut de markeri utilizați reflectă importanța profilului genetic în evoluția bolii.
Scorurile prognostice sunt validate de regulă pe perioade de timp îndelungate, astfel încât necesită urmărirea pe termen lung a numeroși pacienți din zone și contexte clinice diferite. Însă, ritmul rapid al progreselor terapeutice face dificilă menținerea acestor indici în pas cu realitatea clinică. Apariția a noi posibilități terapeutice, cu impact semnificativ asupra supraviețuirii și evoluției bolii a evidențiat limitările modelelor tradiționale și a impus dezvoltarea unor noi scoruri adaptate compușilor farmacologici contemporani. Ca răspuns la această provocare au fost elaborați algoritmi prognostici precum BALL, acronim pentru beta-2 microglobulina, anemie, lactat dehidrogenază și ultimul tratament (L= last treatment). BALL utilizează indici accessibili în majoritatea contextelor clinice și este elaborat pentru LLC recăzut/refractar (R/R). Este interesant de menționat excluderea a doi factori considerați esențiali în alte studii prognostice, statusul mutațional IGHV și del 17p. Este posibil ca în contextul acestor pacienți supuși mai multor linii terapeutice ca OS să depindă mai degrabă de parametri care reflectă extensia bolii, “tumour burden“ (precum LDH) decât de factori mutaționali. Există de asemenea scoruri precum CLL 4, care încorporează LDH, beta-2 microglobulina, statusul R/R și del 17p. Puterea discriminativă a acestor modele s-a menținut substanțială în cadrul pacienților R/R, practic în contextul cohortelor în care au fost elaborate, însă capacitatea lor predictivă s-a diluat semnificativ când au fost aplicate validări externe independente.
În prezent sunt în proces de dezvoltare modele contemporane, moderne, care încearcă să compenseze limitările discutate anterior, incluzând modele dinamice și algoritmi ce utilizează inteligență artificială. Un astfel de exemplu este PSDPA (personalized stepwise dynamic predictive algorithm), conceput ca alternativă la modelele statice de predicție a TTFT. Acesta integrează date clinice și biomarkeri colectați succesiv la fiecare moment la monitorizării, ajustând continuu nivelul de risc. De asemenea, CIRI (Continuous Individualized Risk Index) este construit pentru a realiza o evaluare dinamică a pacienților care necesită tratament. Acest model combină biomarkerii disponibili la momentul diagnosticului cu markeri care conduc la o re-
evaluare a evoluției bolii precum boala minimă reziduală (MRD). În acest fel, scorul urmărește să reflecte nu doar riscul de bază, ci și modul în care acesta se modifică în funcție de răspunsul la terapie și de ceilalți parametri biologici.
Desigur, în anul 2025 nicio discuție tehnică nu este completă fără integrarea conceptului de inteligență artificială (IA). Modelele prognostice contemporane au potențialul de a integra algoritmi de IA pentru o stratificare mai performantă a riscului. Un exemplu notabil este CLL-TIM un model bazat pe tehnici de “machine learning“, conceput pentru predicția necesității momentului inițierii tratamentului sau a riscului producerii unor complicații infecțioase, în primii doi ani de la diagnostic.
Heterogenitatea clinico-biologică remarcabilă a LLC, subliniază necesitatea elaborării unui model predictiv robust, care să poată fi introdus în practica medicală uzuală. Au fost discutate anterior într-o manieră non-exhaustivă, modele care propun soluții parțiale la această problemă. În ciuda acestui fapt necesitatea cercetării continue a acestor factori rămâne evidentă astăzi mai mult ca niciodată, mai ales în contextul aprofundării cunoștințelor noastre despre interacțiunile de natură epigenetică și despre rolul complex al micromediului tumoral.
Bibliografie
1. Molica S, Ibrahim A, Allsup D. SOHO State of the Art Updates and Next Questions | The Evolving Landscape of Prognostic Models in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2025 May;S2152265025001727.
2. Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. American J Hematol. 2025 Mar;100(3):450–80.
3. Delgado J, Doubek M, Baumann T, Kotaskova J, Molica S, Mozas P, et al. Chronic lymphocytic leukemia: A prognostic model comprising only two biomarkers ( IGHV mutational status and FISH cytogenetics) separates patients with different outcome and simplifies the CLL‐IPI. American J Hematol. 2017 Apr;92(4):375–80.
4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018 June 21;131(25):2745–60.
5. Agius R, Brieghel C, Andersen MA, Pearson AT, Ledergerber B, Cozzi-Lepri A, et al. Machine learning can identify newly diagnosed patients with CLL at high risk of infection. Nat Commun. 2020 Jan 17;11(1):363.
6. Ahn IE, Tian X, Ipe D, Cheng M, Albitar M, Tsao LC, et al. Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Ibrutinib: Development and Validation of a Four-Factor Prognostic Model. JCO. 2021 Feb 20;39(6):576–85.
7. Moysiadis T, Koparanis D, Liapis K, Ganopoulou M, Vrachiolias G, Katakis I, et al. A personalized stepwise dynamic predictive algorithm of the time to first treatment in chronic lymphocytic leukemia. iScience. 2023 Sept;26(9):107591.
8. Molica S. Chronic lymphocytic leukemia prognostic models in real life: still a long way off. Expert Review of Hematology. 2021 Feb 1;14(2):137–41.
9. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt TD, Eichhorst BF, Bergmann MA, Elter T, et al. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014 July 3;124(1):49–62.
10. Molica S, Giannarelli D, Gentile M, Cutrona G, Di Renzo N, Di Raimondo F, et al. External validation on a prospective basis of a nomogram for predicting the time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2013 Mar 15;119(6):1177–85.
11. Molica S, Baumann TS, Lentini M, Levato L, Delgado J, Montserrat E. The BALL prognostic score identifies relapsed/refractory CLL patients who benefit the most from single-agent ibrutinib therapy. Leukemia Research. 2020 Aug;95:106401.
12. https://legislatie.just.ro/public/DetaliiDocument/261246. In. – LEGE nr. 293 din 3 noiembrie 2022 Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1077 din 8 noiembrie 2022
