Neonatologie și genetică

Anul acesta, la întâlnirea anuală a tuturor neonatologilor din țară, la a XXV a Conferință Națională de Neonatologie, care va avea loc în Poiana Brașov, între 25 și 28 septembrie, avem o temă, „Abordarea multidisciplinară a nou-născutului”, care ilustrează importanța cooperării în echipă în asigurarea stării de sănătate a pacientului, începând cu perioada neonatală.

Neonatologia este specialitatea care se ocupă cu asistența medicală a individului în primele 28 de zile de viață. Este supraspecialitatea pediatrică care asistă nou-născutul sănătos, prematur, bolnav, previne și face profilaxia diverselor afecțiuni caracteristice acestei perioade, monitorizează și tratează specific.

Neonatologia, deși o specialitate relativ tânără, despre care se vorbește numai de aproximativ 50 de ani, a înregistrat progrese semnificative, concretizate în creșterea supraviețuirii prematurilor, începând cu 22 săptămâni gestaționale, și  reducerea indicatorilor de morbiditate și mortalitate neonatală. În ciuda acestora, în continuare se observă o incidență crescută a sechelelor pe termen scurt și lung la prematurii extremi, supraviețuitori. Se consideră că ameliorarea acestei situații se poate obține printr-o și mai strânsă colaborare cu obstetrica patologică, medicina fetală, genetica și alte specialități înrudite.

Genetica medicală este specialitatea care depistează, diagnostichează, recomandă tratamente și recuperarea pacienților cu patologie genetică.

Genetica neonatală studiază bolile genetice care sunt prezente sau apar imediat după naștere. Acestea pot afecta integritatea structurală și funcțională a organismului fiind determinate de mutații genetice, anomalii cromozomiale sau factori de mediu. Rolul geneticii este extrem de important pentru identificare și asigurarea sănătății nou-născuților prin metode screening efectuate imediat după naștere. Știm că fiecare copil dobândește de la părinți o serie de gene care determină caracteristici somatice ca talia, culoarea părului sau a ochilor. Genele conțin instrucțiuni de creștere celulară, organică, funcțională pentru o dezvoltare normală. În același timp au și informații despre predispoziția individuală la diferite boli, inclusiv cele înăscute, transmise de la părinți.

Realizarea scopului neonatologilor și geneticienilor, respectiv asigurarea stării de bine a pacienților, se realizează prin cooperare. Cooperarea extinsă, în cazul pacienților cu boli genetice diagnosticate din perioada neonatală, înseamnă implicarea pe termen lung și a altor specialități medicale cum ar fi pediatria, neurologia, kinetoterapia și consilierea în genetică. În același timp comunicarea interdisciplinară cu genetica poate completa informațiile neonatologilor care pot fi folosite din timp, înaintea apariției simptomelor unor boli. Identificarea precoce a patologiei genetice este justificată de ratele mari ale morbidității și mortalității în populația afectată. Progresele geneticii neonatale permit detectarea și îmbunătățirea calității vieții nou-născuților bolnavi și a familiilor lor. Diagnosticul stabilit imediat după naștere evită apariția complicațiilor și alterarea stării de sănătate, tratamentul optim îmbunătățește calitatea vieții pacientului, consilierea familială explică riscul transmiterii unor afecțiuni urmașilor și influențează deciziile cuplurilor în cadrul family planningului. În plus, prin cercetare continuuă, genetica poate identifica boli noi și poate analiza impactul acestora asupra sănătății și dezvoltării copiilor.

Pentru identificarea bolilor genetice, de către neonatologi, este esențială o abordare sistematică în evaluarea clinică a nou-născuților dismorfici sau malformați. Concomitent anamneza familială, a sarcinii, rezultatele investigațiilor specifice efectuate pe durata gravidității, pentru că în prezent genetica face parte din consultația prenatală, oferă un cumul de informații utile. Examenul clinic complet efectuat tuturor nou-născuților încă de la naștere și repetat sistematic trebuie să identifice caracteristicile somatice și comportamentale diferite de standardele considerate normale. Astfel pot fi obținute  informații despre mecanismele embriologice determinante. Datele obținute trebuie interpretate conform normogramelor ținând cont de variațiile familiale.

Bolile genetice influențează viața, creșterea, dezvoltarea și sănătatea pe termen lung. Identificarea lor în perioada neonatală se efectuează cu ajutorul testelor genetice. Sceeningul neonatal se practică în primele zile după naștere tuturor nou-născuților pentru confirmarea unor boli genetice. Testarea genetică este instrumentul folosit uzual, instrument accesibil, care oferă certitudinea diagnosticului  și siguranța tratamentului aplicat nou-născuților bolnavi. Ea este indicată nou-născuților cu dismorfism, cu una sau mai multe anomalii congenitale, cu disfuncții inexplicabile sau stare generală foarte gravă de cauză necunoscută. In plus în ultima perioadă de timp se recomandă secvențierea exomului(WES) și genomului(WGS). WES (Whole Exome Sequencing) este o tehnică avansată de testare genetică care analizează regiunile codificatoare din circa 20.000 de gene umane pentru a identifica mutațiile genetice care cauzează boli ereditare și afecțiuni medicale complexe. WGS( Whole Genome Sequencing) este secvențierea întregului genom, analiză genetică complexă care determină întreaga secvență ADN a unui organism, incluzând atât regiunile codificatoare (care conțin instrucțiuni pentru proteine), cât și pe cele necodificatoare. Acestă analiză permite identificarea variațiilor genetice rare, a mutațiilor complexe și a modificărilor structurale, fiind indicat în cazuri de boli genetice nerezolvate. Comparativ cu WES care analizează doar genele care codifică proteine (aproximativ 1-2% din genom), WGS analizează aproape tot genomul, identificând cauza unor afecțiuni când alte investigații nu au oferit informații etiologice sigure și de asemenea poate indica predispozițiile genetice pentru diverse boli. În prezent, WGS este cea mai cuprinzătoare formă de testare genomică disponibilă, oferind o imagine completă a ADN-ului unei persoane pentru aplicarea în practica clinică. Totuși atât WES cât și WGS nu se recomandă de rutină. Ele nu sunt indicate în cazurile care au caractere somatice ce sugerează o cromozomopatie sau implicarea patogenică a unei singure gene. Pe baza rezultatului testărilor părinții sunt informați despre caracteristicile, evoluția, complicațiile, tratamentul bolii genetice și despre posibilitatea de afectare a copiilor din generațiile următoare. În același timp pe rezultatul genetic se bazează alegerea tratamentului adecvat, interdisciplinar, pe termen scurt și lung. Particularitatea față de cel clasic este că vorbim despre un tratament decis pe informație certă, deci este un tratament informat.

Screeningul neonatal se focusează pe afecțiuni genetice cu penetrare mare în populație, cu debut precoce și posibilități de tratament. El identifică boli metabolice și genetice, pornind de la ideea că 10% din bolile genetice sunt afecțiuni asupra cărora se poate interveni  pozitiv. Boli genetice cu debut precoce care pot beneficia de tratament precoce sunt fenilcetonuria și  fibroza chistică, afecțiuni pentru care sunt implementate teste sceening în toate maternitățile din țară prin program național. Testarea se efectuează imediat după naștere, analiza folosește numai o picătură de sânge recoltat din câlcâiul nou-născutului. Afecțiuni cu debut la vârsta adultă, dar la care se poate interveni din copilărie sunt, de exemplu, boala Wilson și hipercolesterolemia familială. Există și boli genetice moștenite recesiv, cum sunt cele din cazurile de cosanghinitate, cazuri în care consilierea familială și family planingul sunt esențiale pentru evitarea nașterii altor copii afectați care pot deveni o povară pentru parentali și societate. Și mai sunt, desigur, bolile rare, care necesită investigații genetice elaborate pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine.

Testele pe care se bazează screeningul neonatal sunt biochimice și genetice. Cele biochimice identifică metaboliții din sânge(ex. fenilcetonuria) și oferă rezultate rapide care sunt esențiale în cazul bolilor metabolice pentru instituirea unui tratament în timp util, sau cu alte cuvinte să nu permită boli să se manifeste și să evolueze pentru a nu crea complicații ireversibile. Testele genetice analizează ADN – ul pentru detectarea alterărilor care pot genera afecțiuni, permite analiza simultană a mai multor boli, identifică cauza moleculară anterior manifestării bolii, se efectuează nu numai din sânge (ex. salivă), confirmă boala, dar în acelați timp lărgește și spectul de investigare. Testarea poate fi efectuată pentru identificarea părinților purtători încă anterior sau din timpul sarcinii, în timp ce testele neonatale sunt de diagnostic, sau cu alte cuvinte de confirmare a afecțiunii genetice.

Cele mai frecvente boli genetice neonatale sunt:

• Sindromul Down sau trisomia 21 care este determinată de prezența unui cromozom suplimentar la perechea 21; nou-născuții afectați se caracterizează prin trăsături somatice specifice cum sunt – faciesul rotund, nasul trilobat, ochii oblici cu fanta palpebrală orientată în sus, epicantusul, gâtul scurt, cutis laxa, urechile mici, jos implantate, mâini cu degete scurte, pliul simian, hipotonia, întârziere în dezvoltarea limbajului, dizabilitate intelectuală, afectivitate marcată, abilități de socializare, malformații cardiace și digestive, imunitate scăzută însoțită de predispoziție frecventă la infecții, tulburări de auz și văz, uneori hipotiroidism, risc crescut de leucemie acută; speranța de viață este crescută în cazul diagnosticului precoce, monitorizarii medicale permanente, integrării sociale, chiar peste 50 de ani;
• Fibroza chistică sau mucoviscidoza este o afecțiune respiratorie și digestivă determinată de o mutatie a genei CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) de pe cromozomul 7, care se găsește la suprafață celulelor epiteliale pulmonare, pancreatice, intestinale, glande sudoripare care menține fluiditatea mucusului; clinic se manifestă cu infecții respiratorii repetate, bronșectazii, hipertensiune pulmonară, insuficiență pancreatică, ileus meconial, întârziere de creștere, malnutriție, infertilitate; speranța de viață cu identificare și tratament precoce este de până la 50 ani;
• Fenilcetonuria este o boală metabolică ereditară cu transmitere autosomal-recesivă determinată de mutații ale genei PAH (fenilalanin-hidroxilaza) de pe cromozomul 12, care afecteză enzima ce nu poate transforma fenilalanina în tirozină; este caracterizată de întârziere de dezvoltare, disabilitate intelectuală progresivă, convulsii, spasticitate, microcefalie, păr și iris de culoare deschisă, miros „de șoarece” al urinii și transpirației; tratamentul instituit rapid, corect, perseverent, poate oferi o viață aproape normală.

Alte afecțiuni genetice neonatale cu debut precoce sunt: spina bifida, defect de închidere a tubului neural determinată de interacțiune genetică și factori de mediu, care poate fi operată cu succes, din timp; galactozemia datorată mutațiilor genetice GALT (galactozo – 1 – fosfat uridiltransferază) concretizată în deficitul enzimei care metabolizează galactoza, al cărui diagnoctic precoce înlătură complicațiile; atrofia spinală musculară, afecțiune autosomal recesivă determinată de mutații ale genei SMN1 de pe cromozomul  5q13, care induce deficitul enzimei responsabilă de menținerea viabilității neuronilor motori, poate fi ameliorată prin intervenții precoce.

Alături de genetică, genomica are o contribuție semnificativă la scăderea morbidității și mortalității neonatale. Folosirea medicinii genomice în practica clinică îmbunătățește semnificativ starea sănătății nou-născuților afectați de boli genetice. Medicina genomică este aplicarea studiului genomului (setul de gene al unui organism) în practica medicală. Ea studiază structura și funcția ADN-ului, precum și interacțiunile genelor, prin tehnici de cartare, secvențiere, analiză computerizată. Permite o mai bună înțelegere a bolilor și elaborarea de tratamente personalizate și eficiente. De ce se apelează la genomică? Pentru că până la 25% din pacienții TINN nu au un diagnostic genetic și până la 50% dintre decese sunt atribuite afecțiunilor genetice(Zeynep Salih – Genetic Testing in the NICU: Science, Ethics, and Parent Perspectives, 2024). După cum am menționat, secvențierea genomului (WGS) acoperă toată structura ADN – ului. Este singurul test genetic care poate detecta  modificările genetice identificate prin cariotip, microarray (analiza genelor și proteinelor în același timp) și secvențierea exomului (WES). Caracteristicile medicinii genomice sunt cei cinci P. Personalizarea(adaptarea testelor și tratamentelor la profilul genetic individual al pacientului), predicția(estimarea evoluției și prognosticulul bolilor, precum și predispoziția la anumite afecțiuni genetice), prevenția(identificarea markerilor genomici în vederea implementării măsurilor de profilaxie personalizate), proactivitatea(propunerea de acțiuni preventive înainte ca boala să se manifeste), participația (implicarea pacientului în prevenirea bolii prin schimbarea stilului de viață și aplicarea măsurilor terapeutice preventive).

Oportunitatea geneticii și genomicii de intervenție în morbiditatea și mortalitatea neonatală a apărut în urmă cu 20 ani, când, în principal, neonatologii din terapiile intensive neonatale, obstericienii și chirurgii au elaborat planuri de salvare a nou-născuților la limita viabilității, cu malformații congenitale și infecții. Până de curând au existat incertitudini privind incidența bolilor genetice la nou-născuții internați în terapiile intensive, la sugarii și copii cu boli critice. Testarea genetică fetală și neonatală era selectivă și se oprea la afecțiuni cromozomiale, boli genetice recurente cu un singur locus și caracteristici patognomonice. Secvențierea exomului și genomului din anii 2010 – 2012 a permis să știm în prezent că boli ca epilepsia, întârzierea în dezvoltare, dizabilitatea intelectuală, boala intestinală inflamatorie, reflectă fiecare cel puțin câte o mie de boli genetice separate cu un singur locus. Din 2019 – 2021 în Anglia și SUA a fost introdusă secvențierea exomului rapid ca test de primă linie pentru nou-născuții critici. Secvențierea rapidă permite obținerea unui rezultat în 24 – 72 ore. În prezent, testul este standard internațional în TINN pentru cazurile cu suspiciuni de boli genetice.

În țara noastră nu există posibilitatea efectuării unui test WES rapid, dar sunt centre universitare unde se pot recolta eșantioane pentru efectuarea testului în laboratoare din țări europene, cu obținerea rezultatului în două – trei săptămâni.

Este evident că rezultatele remarcabile obținute în genetica și genomica medicală susțin  colaborarea neonatologie – genetică. În principal este vorba despre cooperare în vederea stabilirii unui diagnostic rapid în boli mai puțin cunoscute care până nu demult aveau un prognostic sever și chiar creșteau indicatorul de mortalitate peri și neonatală. Colaborarea neonatologie – genetică neonatală oferă speranțe de viitor pentru creșterea supravițuirii, dar și a asigurării stării de sănătate pe termen lung.