Neutropenia Indusă de Inhibitorii CDK4/6 în Tratamentul Cancerului de Sân HR+: mecanism de apariție și strategii de management

Inhibitorii ciclin-dependenți kinazei (CDK) 4/6 sunt o clasă de medicamente anticanceroase care pot reduce sau elimina rezistența endocrină atunci când sunt utilizați în combinație cu terapia endocrină pentru tratamentul cancerului de sân cu receptor hormonal pozitiv (HR+). Inhibitorii CDK4/6 (CDK4/6i) în combinație cu terapia endocrină sunt standardul de îngrijire pentru mBC HR+, HER2-negativ (HER−) în tratamentul de primă linie. CDK4/6i inhibă progresia ciclului celular prin inhibarea efectelor ulterioare ale complexului CDK4/6 cu ciclina D. Amplificarea ciclinii D este comună în cancerul de sân HR+. Ciclina D și proteinele CDK4/6 formează un complex care promovează mitoză prin diverse căi. Acest complex inhibă supresorul tumoral RB1, care, la rândul său, promovează proliferarea ciclinii implicate în replicarea ADN-ului și transcrierea FOXM1, care, la rândul său, susține fazele G2/M ale ciclului celular. Adăugarea CDK4/6i la o bază endocrină a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS) la femeile pre- și postmenopauzale. Totuși, efectele inhibării CDK4/6 sunt mult mai extinse. Noi perspective asupra mecanismelor lor de acțiune au declanșat identificarea unor noi oportunități terapeutice, inclusiv dezvoltarea unor scheme de combinație inovatoare, aplicarea extinsă la o gamă mai largă de cancere și utilizarea ca terapie de susținere pentru ameliorarea efectelor toxice ale altor tratamente.

Există trei CDK4/6i aprobați de Food and Drug Administration (FDA). Palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) și abemaciclib (Verzenio) au avut PFS remarcabil de similare în studiile PALOMA-2, MONALEESA-2 și MONARCH-3. În tratamentul de primă linie, ribociclib combinat cu terapia endocrină a demonstrat un beneficiu în supraviețuirea globală (OS) [8,9]. Abemaciclib, la a doua sa analiză intermediară, a arătat o îmbunătățire numerică a OS; totuși, aceasta nu a atins semnificația statistică [1]. PALOMA-2, care a urmat pacienții tratați cu palbociclib și terapie endocrină, nu a reușit să demonstreze un beneficiu în supraviețuirea globală comparativ cu terapia endocrină singură. Nu este clar dacă aceasta se datorează pacienților pierduți în urma monitorizării, limitării efectelor adverse sau diferențelor în eficacitatea medicamentului.

Mecanismul de acțiune
CDK-urile reglează progresia ciclului celular de la faza G1 la faza S. CDK6 este implicat în mod special în diferențierea celulelor precursoare hematologice. Inhibarea acestei căi duce la senescența celulelor precursoare hematologice, rezultând în neutropenia asociată cu inhibitorii CDK4/6. Pentru palbociclib și ribociclib, oprirea ciclului celular nu duce la apoptoza observată în chimioterapia citotoxică, iar dozarea intermitentă permite recuperarea neutrofilelor. Totuși, abemaciclib are o selectivitate mai mare pentru CDK4 decât pentru CDK6, ceea ce probabil explică ratele mai scăzute de neutropenie raportate în studiile clinice. În schimb, diareea și oboseala sunt mai frecvent asociate cu abemaciclib decât cu palbociclib și ribociclib.
Cei trei inhibitori CDK4/6 (palbociclib, ribociclib și abemaciclib) prezintă efecte secundare similare, dar și unele diferențe notabile. Abemaciclib este structurally diferit și are o selectivitate mai mare pentru CDK4, ceea ce îl face de 14 ori mai potent împotriva CDK4 decât CDK6. Acest inhibitor este asociat cu o rată mai mare de diaree și oboseală, dar cu mai puține efecte adverse hematologice, cum ar fi neutropenia. Ribociclib, pe de altă parte, prezintă o incidență mai mare de prelungire a intervalului QT în comparație cu palbociclib.
Cele mai comune efecte secundare ale palbociclibului și ribociclibului includ neutropenie, leucopenie, oboseală și greață. Studiul MONALEESA-2 a raportat frecvent neutropenie, leucopenie, greață, infecții, oboseală și diaree, iar evenimentele adverse de gradul 3/4 au inclus, de asemenea, creșteri ale enzimelor hepatice și prelungirea intervalului QTc la un număr mic de pacienți. În cazul abemaciclibului, studiul MONARCH-1 a raportat o rată ridicată de diaree, care a fost totuși gestionabilă prin tratament simptomatic sau ajustarea dozei [1, 2].
Până acum, nu există dovezi că efectele secundare ale acestor inhibitori depind de rasă sau etnie, conform studiilor clinice de fază III. Așa cum s-a observat în studiile clinice, debutul neutropeniei a apărut cel mai frecvent în primele 2 săptămâni de tratament. Ca rezultat, este recomandată o monitorizare strictă în primele 2 cicluri de tratament pentru toți cei trei inhibitori CDK4/6. Pentru palbociclib și ribociclib, o hemogramă completă (CBC) cu diferențial trebuie obținută înainte de inițierea tratamentului, la fiecare 2 săptămâni pentru primele 2 cicluri, apoi lunar pentru următoarele 4 cicluri. Dacă neutropenia rămâne < gradul 2 în primele 6 luni, CBC cu diferențial poate fi extinsă la o dată la 3 luni, la discreția prescriptorului. Pentru abemaciclib, CBC cu diferențial trebuie, de asemenea, obținută înainte de inițierea tratamentului și la fiecare 2 săptămâni pentru primele 2 cicluri. Datorită ratelor mai scăzute de neutropenie observate cu abemaciclib, CBC cu diferențial trebuie continuată lunar pentru încă 2 cicluri, și apoi la discreția furnizorului. Nu sunt necesare ajustări de doză pentru neutropenie de grad < 2 (numărul absolut de neutrofile [ANC], 1.0 × 10^9/L [limita inferioară a normalului]). Neutropenia de grad 3 (interval ANC, 0.5–1.0 × 10^9/L) necesită întreruperea tratamentului până la recuperarea neutrofilelor la < gradul 2, cu reluarea la același nivel de doză. Neutropenia de grad 3 recurentă, neutropenia de grad 3 cu febră (> 101.3°F) și neutropenia de grad 4 (ANC < 0.5 × 10^9/L) necesită toate întreruperea dozei până la recuperarea neutrofilelor la < gradul 2, cu reluarea la următorul nivel inferior de doză [3].
Inhibitorii CDK4/6 sunt în general bine tolerați, având efecte secundare comune, precum neutropenia și toxicitatea gastrointestinală. Cu toate acestea, există diferențe între agenți: palbociclib și ribociclib sunt asociate frecvent cu neutropenie, iar ribociclib prezintă și riscul de prelungire a intervalului QTc și toxicitate hepatobiliară. Abemaciclib este legat în principal de toxicitatea gastrointestinală. Spre deosebire de chimioterapie, toxicitatea acestor inhibitori poate fi gestionată prin ajustarea dozelor. Monitorizarea regulată și gestionarea atentă a efectelor secundare sunt cruciale pentru succesul tratamentului și minimizarea întreruperilor [1,2,3].

Bibliografie:

1. Thill M, Schmidt M. Management of adverse events during cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor-based treatment in breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2018 Sep 3;10:1758835918793326. doi: 10.1177/1758835918793326. Erratum in: Ther Adv Med Oncol. 2018 Dec 03;10:1758835918810116. doi: 10.1177/1758835918810116. PMID: 30202447; PMCID: PMC6122233.
2. Ettl J. Management of Adverse Events Due to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors. Breast Care (Basel). 2019 Apr; 14(2):86-92. doi: 10.1159/000499534. Epub 2019 Mar 28. Erratum in: Breast Care (Basel). 2020 Feb;15(1):102. doi: 10.1159/000502368. PMID: 31798379; PMCID: PMC6886109.
3. Kristina F. B. Management of Neutropenic Toxicity From CDK4/6 Inhibitors, Oncology Vol 33, No 1, January 17, 2019. Accessed in 09.09.2024, https://www.cancernetwork.com/view/management-neutropenic-toxicity-cdk46-inhibitors