Nivelului seric de testosteron la pacienţii cu apnee în somn obstructivă (ASO) – scurt istoric și implicații clinice

Abstract: Testosterone seems to have a role in the physiopathology of ASO, but the mechanisms are not yet well defined. The first hypothesis supports the occurrence of ASO or the increase in the severity of ASO in men treated with testosterone medication for symptomatic hypogonadism and, the second hypothesis, suggests the occurrence of serum testosterone deficiency as a result of hypoxia and the micro-awakenings generated by ASO, with a direct impact on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. There are multiple studies mentioned in the present text that bring arguments on this relationship, highlighting a relationship between the serum testosterone level and the severity of ASO, but more recently also a correlation with the level of depression and fatigue in patients with ASO.

Rezumat
Testosteronul pare să aibă un rol în fiziopatologia ASO, dar mecanismele nu sunt încă foarte bine definite. Prima ipoteză susţine apariţia ASO sau augmentarea severităţii ASO la bărbaţii trataţi cu preparate hormonale cu testosteron pentru hipogonadism simptomatic, iar cea de a doua ipoteză sugerează apariţia deficitului de testosteron seric ca urmare a hipoxiei si a microtrezirilor generate de ASO, cu impact direct asupra axului hipotalamo-hipofizo-gonadal. Există multiple studii menționate in textul de față care aduc argumente asupra acestei relații, evidențiind o relație intre nivelul de testosteron seric și severitatea ASO, dar mai recent și o corelație cu nivelul de depresie și fatigabilitate la pacienții cu ASO.
Testosteronul, principalul hormon masculin, pare să aibă un rol în fiziopatologia ASO dar mecanismele nu sunt încă foarte bine definite. Scăderea libidoului și asocierea cu disfuncţii sexuale la pacienţii cu apnee de somn obstructivă ridică o întrebare referitoare la implicarea nivelului seric de testosteron si a dereglărilor de la nivelul axului hipotamalo-hipofizo-gonadal(1).
În urma cercetării datelor din literatură reiese că primul studiu efectuat asupra asocierii dintre testosteron si apnea în somn obstructivă (ASO) a fost realizat în 1978, când au fost explorate pentru prima dată mecanismele fiziopatologice de acţiune ale nivelului de testosteron asupra căilor respiratorii si a respiraţiei din timpul somnului(2). Cercetarea acestei relaţii s-a concentrat în jurul a două ipoteze principale: prima ipoteză susţine apariţia ASO sau augmentarea severităţii ASO la bărbaţii trataţi cu preparate hormonale cu testosteron pentru hipogonadism simptomatic, iar cea de a doua ipoteză sugerează apariţia deficitului de testosteron seric ca urmare a hipoxiei si a microtrezirilor generate de ASO, cu impact direct asupra axului hipotalamo-hipofizo-gonadal. S-a demonstrat exacerbarea ASO odată cu creșterea nivelului de testosteron prin creșterea colapsibilităţii căilor aeriene superioare, aspecte îmbunătăţite de altfel după întreruperea administrării hormonului. Alte date sugerează că mecanisul prin care administrarea de testosteron induce exacerbarea AOS se explică prin influenţa sa asupra controlului neuromuscular al căilor aeriene din timpul somnului(3).
Mateika și colab. (2004) demonstrează că administrarea de leuprolid acetat, un agonist al hormonilor eliberatori de gonadotropină scade pragul de răspuns ventilator la
dioxid de carbon la bărbaţii sănătoși, fiind astfel un potenţial stabilizator al respiraţiei. Din acest motiv, hormonii sexuali masculini au fost consideraţi factorii cei mai probabili de creștere a pragului de apnee la bărbaţi. (4) S-a demonstrat că deși pacienţii cu ASO menţin un nivel normal al testosteronului diurn, creșterea nocturnă a fost suprimată semnificativ în comparaţie cu un grup de control. Se ridică problema inhibiţiei la nivel central, probabil prin hipoxie, a descărcării de LH și implicit urmată de scăderea serică a testosteronului(5). Predominanţa masculină a OSA a fost atribuită agravării tulburărilor de repirație în somn mediate de tesosteron sau lipsei protecţiei hormonilor feminini. Androgenii nu influenţează nivelul de estradiol sau progesteron dar pot reduce efectele acestora prin mecanism de downregulation asupra receptorilor lor. Nivelul de estrogeni crește cu cel al androgenilor(6).
Sunt puţine date care susţin legătura dintre androgeni și tulburările respiratorii în somn la femei. În afara perioadei menopauzale, femeile obeze au un nivel crescut de testosteron faţă de cele normoponderale(7). Prevalenţa platoului de sforăit scade la bărbaţi după 60 de ani. Contrar observaţiilor de la bărbaţi, la femei continuă creșterea cantităţii sforăitului după vârsta de 60 de ani. Această situaţie este explicată prin faptul că scăderea nivelului de androgeni la bărbaţii în vârstă ameliorează sforăitul, pe când deficitul de estrogeni si progesteron indus de menopauză agravează sforăitul la femeile în postmenopauză(8).
Se pare că mecanismele principale care stau la baza modificării nivelelor de testosteron sunt: obezitatea, privarea de somn si hipoxia. Nivelul total de testosteron este scăzut semnificativ la marii obezi, iar testosteronul liber poate fi deasemenea modificat. În al doilea rând pacienţii cu apnee în somn sunt privaţi de somn. Concentraţiile serice de testosteron scad în situaţii de stres fizic prelungit, privare de somn sau fragmentarea somnului la bărbaţi tineri sănătoși. Episoadele de hipoxie repetată caracteristice apneei în somn au efect de scădere a LH și a testosteronului alterând secundar ritmul circadian și secreţia normală a testosteronului. Mai mult, date raportate anterior indică răspuns pozitiv, cu ameliorarea nivelului seric de testosteron sub tratament cu CPAP. Grunstein și colab. (1989) raportează efecte pozitive după 3 luni de tratament cu CPAP cu normalizarea nivelului seric de testosteron(9), pe când Luboshitzky (2003) evidenţiază efecte parţiale pozitive după 9 luni de terapie(10).
Date mai recente publicate de Bercea și colab. (2013) au identificat pentru prima dată o corelaţie semnificativă inversă între testosteronul seric si depresie la subiecţii cu ASO severă. Datele raportate anterior evidenţiază doar o relaţie între concentraţia serică de testosteron si severitatea ASO. Același studiu a arătat că 2 luni de tratament cu CPAP îmbunătăţeste semnificativ nivelul seric de testosteron, dar în mod parţial statusul depresiv la subiecţii cu ASO severă, necesitînd urmărirea pacienţilor pe termen mai lung pentru a stabili cu precizie rolul CPAP în corecţia depresiei la pacienţii cu ASO severă. Mai mult, s-a identificat o corelaţie statistic semnificativă între testosteronul seric și simptomele depresive la subiecţii cu ASO severă. Rezultatele obţinute susţin că, dintre toate variabilele studiate în cadrul acestui studiu (parametrii PSG, IMC, scorul ESS), testosteronul este singurul predictor pentru depresie la pacienţii cu ASO(11).
Un alt studiu complex (Bercea și colab., 2015) demonstrează că fatigabilitatea asociată ASO este puternic influențată de nivelul de testosteron seric alături de severitatea ASO și somnolența diurnă excesivă. Testosteronul seric a fost demonstrat a fi unicul predictor independent al fatigabilității fizice și a activității reduse la pacienții cu ASO(12).
Corelarea acestor date din literatură sugerează că testosteronul are o importanță clinică aparte în evaluarea și evoluția pacienților cu ASO necesitând o abordare și urmărire interdisciplinară somnolog-endocrinolog-psihiatru.

Bibliografie

1. Bercea RM. Book chapter author „Metabolic syndrome and hormonal disturbances in OSA” in Perioperative management of sleep apnea syndrome, Vladimir Macavei, ed Lambert 2017, ISBN 978-3-330-01626-2.
2. Hanafy HM. Testosterone therapy and obstructive sleep apnea: Is there a real connection? J Sex Med 2007; 4:1241-1246.
3. Howard JM. Testosterone and Sleep: Support for Sleep Theory. Am J Resp Crit Care Med 1994; 149:530.
4. Mateika JH, Omran Q, Rowley JA et al. Treatment with leuprolide acetate decreases the threshold of the ventilatory response to carbon dioxide in healthy males. J Physiol 2004; 561:637–646.
5. Luboshitzky R, Aviv A, Hefetz A et al. Decreased Pituitary-Gonadal Secretion in Men with Obstructive Sleep Apnea. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3394–3398.
6. Poulin R, Simard J, Labrie C, et al. Down-regulation of estrogen receptors by androgens in the ZR-75-1 human breast cancer cell line. Endocrinology 1989; 125: 392–399.
7. Mantzoros CS, Georgiadis EI, Evangelopoulou K, Katsilambros N. Dehydroepiandrosterone sulfate and testosterone are independently associated with body fat distribution in premenopausal women. Epidemiology 1996; 7: 513–516.
8. Koskenvuo M, Partinen M, Kaprio J. Snoring and disease. Ann Clin Res 1985; 17: 247–251.
9. Grunstein RR, Handelsman DJ, Lawrence SJ etc. Neuroendocrine Dysfunction in Sleep Apnea: Reversal by Continuous Positive Airways Pressure Therapy. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 2352-2358.
10. Luboshitzky R, Lavie L, Shen-Orr Z et al. Pituitary-gonadal function in men with obstructive sleep apnea. The effect of continuous positive airways pressure treatment. Neuro Endocrinol Lett 2003; 24:463-467.
11. Bercea RM, Patacchioli FP, Ghiciuc CM, Cojocaru E, Mihaescu T. Serum testosterone and depressive symptoms in severe OSA patients, Andrologia 2013. 45: 345- 350.
12. Bercea RM, Mihaescu, T., Cojocaru, C. and Bjorvatn, B. (2015), Fatigue and serum testosterone in obstructive sleep apnea patients. The Clinical Respiratory Journal, 9: 342–349. doi:10.1111/crj.12150.