Noutăți în abordarea terapeutică a vasculitelor ANCA pozitive

Vasculitele asociate anticorpilor anti-citoplasma neutrofilelor (ANCA), cunoscute și sub denumirea de vasculite ANCA pozitive, reprezintă un grup complex de boli autoimune rare, cu potențial evolutiv sever. Sunt caracterizate de prezența infiltratului inflamator predominant la nivelul vaselor mici cu consecințe atât asupra lumenului cât și a integrității peretelui vascular. Manifestările clinice sunt multiple, foarte heterogene, uneori greu de legat între ele, cu potențialul înalt de implicare renală de tip glomerulonefritic, pulmonară (granuloame, hemoragie alveolară, pneumonită interstițială difuză) sau al altor organe vitale. Entitățile clinice majore, conform consensului de la Chapell-Hill¹, sunt reprezentate de granulomatoza cu poliangeită (GPA, fosta granulomatoză Wegener), poliangeita microscopică (PAM) și granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (GEPA, fostul sindrom Churg-Strauss). Sunt unite în același grup prin prezența autoanticorpilor specifici (ANCA) care au drept țintă antigenică fie proteinaza-3 (anticorpi anti proteinaza-3, PR3) fie mieloperoxidaza (anticorpi anti-mieloperoxidază, MPO), a anumitor manifestări clinice cu tendință de suprapunere între forme, a aspectului histologic (vasculite necrotizante), dar și de abordarea terapeutică, care, cel puțin pentru GPA și PAM, este relativ identică^1,2.

Vaculitele ANCA asociate sunt considerate boli rare, cu o incidență anuală care pare a crește o dată cu înaintarea în vârstă situându-se în medie între 10-30 de cazuri noi la 1 milion de locuitori^3,4. Îmbătrânirea populației impinge valorile maxime ale incidenței în decadele 7-8 de viață. Prevalența are și ea o tendință de augumentare în cele mai multe cohorte europene, probabil datorită îmbunătățirii capacității de diagnostic și tratament⁴. În rândul populației europene, cea mai frecventă dintre cele trei pare a fi granulomatoza cu poliangeită, în special în țări precum Suedia și Marea Britanie, cu o incidență anuală între 4,9 și 10,5 cazuri la 1 milion, iar cea mai rară este GEPA, cu 0,6 la 1 milion. Semnale din literatura recentă de specialitate sugerează o creștere a incidenței acestor vasculite post pandemia COVID-19, dar rezultatele sunt destul de variate, controversate și necesită confirmare^5,6. Este de remarcat că există încă o tendință crescută de întârziere diagnostică fapt legat probabil de posibilitatea de debut nespecific (fatigabilitate, febră, scădere în greutate) dar și de experiența limitată a anumitor specialități la care pacientul, datorită variabilității bolii, poate ajunge. Astfel, un studiu relativ recent⁷ a evidențiat faptul că, dintre cei 456 de pacienți incluși, 73% au avut inițial un diagnostic greșit, iar media a fost în general de cinci diagnostice greșite până la stabilirea celui corect. În contextul în care vasculitele ANCA asociate sunt boli deosebit de severe, cu evoluție uneori supra-acută și pentru care evoluția naturală asociază o mortalitate de aproximativ 80% la 12 luni, acest lucru este foarte îngrijorător. Prognosticul este influențat de rapiditatea diagnosticului și tratamentului, dar și de forma de boală și de tipul de afectare de organ. Cu tratament, mortalitatea scade la 10% în primul an post diagnostic, dintre care 14% este datorată activității de boală, 59% efectelor adverse ale medicației și 27% altor cauze⁸. Ulterior, la 5 ani, mortalitatea urcă la 25%. Chiar și atunci când intră în remisiune, fără tratament care să faciliteze menținerea acesteia, evoluția este caracterizată de o rată de recădere de 50-70%⁹. Nu este de ignorat nici faptul că, evaluarea leziunilor de organ ireversibile datorate atât bolii cât și tratamentului, prin indicele VDI (Vasculitis Damage Index) la 5-7 ani post diagnostic evidențiază o rată crescută a acestora¹⁰.

Tratamentul actual, conform ghidurilor^11,12 cuprinde două faze succesive în care prima este cea de inducție a remisiunii, urmată obligatoriu de cea de menținere a acesteia, pentru o durată de minim 18-24 de luni. La pacienții cu risc crescut, se recomandă 48 de luni, sau poate chiar mai mult. În formele severe, cu potențial letal sau de lezare de organ (glomerulonefrită rapid progresivă, hemoragie alveolară, ischemie mezenterică, afectare retro-orbitală, mononevrită multiplex etc.) se folosește de la început un tratament agresiv, care combină corticoterapia, inițial în doză mare dar care necesită scădere progresivă, cu un imunomodulator. Din punct de vedere istoric, cortizonul a fost primul folosit, rapoarte ale utilizării acestuia fiind identificate la sfârșitul anilor 50, pentru ca ulterior, în anii 70 Fauci și Wolf¹³ să demonstreze eficacitatea unui agent alchilant, ciclofosfamida, unul dintre cele mai puternice imunosupresoare. În ultimii 10-15 ani, progresele în înțelegerea mecanismelor imunopatogenice¹⁴ au condus la dezvoltarea unor terapii țintite, schimbând semnificativ paradigma de tratament. Dacă în trecut standardul era reprezentat de glucocorticoizi în doze mari și ciclofosfamidă, astăzi strategiile includ, consecutiv rezultatele studiilor care au dus la aprobarea lor atât de către agențiile europene cât și americane, agenți biologici precum rituximab (anticorp monoclonal chimeric anti-C20, care s-a dovedit în studiul RAVE¹⁵ a fi non-inferior ciclofosfamidei), inhibitori de complement, avacopan (antagonist al receprorului C5a) dar și terapii personalizate în funcție de profilul ANCA și riscul individual de recădere. În paralel, ghidurile internaționale actualizate (EULAR/ERA-EDTA 2022, KDIGO 2024 și recomandările recente din 2024-2025)^11,12 subliniază importanța reducerii toxicității cumulative prin regimuri de economisire a glucocorticoizilor, a monitorizării biomarkerilor și a utilizării unor algoritmi de tratament diferențiați pentru formele localizate versus cele cu afectare de organ major. Studiul PEXIVAS¹⁶, publicat în 2020 în New England Journal of Medicine a fost, cu peste 700 de pacienți înrolați, cel mai amplu trial clinic randomizat în vasculitele ANCA pozitive. A avut două obiective principale, evaluarea rolului plasmaferezei în reducerea mortalității și progresiei către boală renală cronică terminală și, nu în ultimul rând, comparația între un regim standard cu unul cu doză redusă de glucocorticoizi. Rezultatele nu au confirmat un beneficiu semnificativ al plasmaferezei în reducerea mortalității, dar, analiza brațului cu doză redusă de cortizon a confirmat non-inferioritatea acesteia față de regimul standard în ceea ce privește controlul bolii și prevenirea progresiei către dializă și deces. Aceste rezultate au fost confirmate și de alte studii din viața reală¹⁷. Este motivul pentru care acest regim este încorporat acum în toate ghidurile de tratament, mai ales că această abordare a dovedit și un risc mai mic de efecte adverse, în special de tip infecțios. Avacopanul reprezintă o nouă opțiune terapeutică validată de studiul ADVOCATE¹⁸ dar și de experiența clinică din Japonia¹⁹. Acestea i-au confirmat eficacitatea în asociere cu terapia standard cu potențial de înlocuire al corticosteroizilor sistemici pe termen lung. Oferă control comparabil la 6 luni, rezultate superioare la 12 luni, reducerea toxicității cumulative a acestora dar și îmbunătățirea funcției renale la pacienții cu afectare inițială.

Progresele terapeutice recente în vasculitele ANCA pozitive, prin integrarea datelor din studii clinice majore și din practica reală, consolidează tranziția către o medicină personalizată, cu obiectivul dublu de a controla boala și de a reduce toxicitatea tratamentului, oferind pacienților șanse reale la supraviețuire și o calitate a vieții mai bună.

Bibliografie:

1. Jennette JC, et al. 2013 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013;65(1):1-11.
2. Watts R, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis. 2007;66:222–7.
3. Romero-Gomez C, et al. Epidemiological study of primary systemic vasculitides among adults in southern Spain and review of the main epidemiological studies. Clin Exp Rheumatol. 2015.
4. Rathmann J, et al Stable incidence but increase in prevalence of ANCA-associated vasculitis in southern Sweden: a 23-year study, RMD Open 2023.
5. Antovic, A., et al . Risks and treatment related aspects of COVID-19 infection in patients with ANCA-associated vasculitis. Scandinavian Journal of Rheumatology, 52(4), 418–423. 2022.
6. Elia Touma, Naiel Bisharat, No evidence of increased incidence of ANCA-associated vasculitis following the COVID-19 pandemic: a single-centre experience, Rheumatology, Volume 63, Issue 9, 2024.
7. Sreih AG, et al, Vasculitis Patient-Powered Research Network. Diagnostic delays in vasculitis and factors associated with time to diagnosis. Orphanet J Rare Dis. 2021.
8. Sánchez Álamo B,et al, ; EUVAS. Long-term outcomes and prognostic factors for survival of patients with ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2023.
9. Flossmann OBA, et al. European Vasc ulitis Study Group. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011;70:488–494.
10. Suppiah R, et al. The role of damage assessment in ANCA-associated vasculitis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(Suppl 70):S146-51. (VDI – Vasculitis Damage Index).
11. Hellmich B, et al EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update Ann Rheum Dis 2024;83:30-47.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ANCA Vasculitis Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)-Associated Vasculitis. Kidney Int. 2024 Mar;105(3S):S71-S116. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.008.
13. Fauci AS, Wolff SM. Wegener’s granulomatosis: studies in eighteen patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1973;52(6):535-61.
14. Uzun, S., et al.The role of complement C3 deposition in ANCA-associated glomerulonephritis: a registry-based study of clinical, histopathological, and prognostic insights. BMC Nephrol2025.
15. Stone JH, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363:221–32.
16. Walsh M, et al.; PEXIVAS Investigators. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2020;382:622-631.
17. Nagle S, et al Real-life use of the PEXIVAS reduced-dose glucocorticoid regimen in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis, Ann Rheum Dis, 2025.
18. Jayne D, et al; ADVOCATE Study Group. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2021;384:599-609. (Studiul ADVOCATE).
19. Furuta S, et al. Treatment of microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis with avacopan: a multicenter, retrospective observational study in Japan. Mod Rheumatol. 2023.