Noutăți în tratamentul hipertrigliceridemiei

Hipertrigliceridemia (HTG), definită printr-o concentrație a trigliceridelor serice ≥ 150 mg/dl, este o afecțiune frecventă, datele din Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III) susținând o prevalenţă de aproximativ 35% la bărbați și de 25% la femei (1).

Conform studiului PREDATORR, în România, aproximativ 67,1% dintre adulți prezintă cel puțin o anomalie lipidică, 27,5% asociind HTG(2). Clasificarea hipertrigliceridemiei nu este unitară în ghidurile actuale. O sumarizare a recomandărilor din aceste ghiduri fiind prezentată în tabelul 1.
Hipertrigliceridemia poate avea cauze primare (genetice), precum hiperchilomicronemia familială (prin deficit de lipoprotein lipază – LPL), hipertrigliceridemia familială sau disbetalipoproteinemia familială și secundare (dobândite), asociate cu diabetul zaharat necontrolat, sindromul metabolic, hipotiroidismul, obezitatea, boala cronică de rinichi (sindromul nefrotic), consumul excesiv de alcool sau fructoză, administrarea anumitor medicamente (corticosteroizi, estrogeni, beta-blocante, diuretice tiazidice, retinoizi).
Tratament
În practica clinică, managementul HTG are ca prim obiectiv diminuarea riscului principal asociat. În cazul valorilor TG peste 500 mg/dl, prioritatea terapeutică este prevenirea pancreatitei acute, în timp ce pentru concentrații cuprinse între 150 și 499 mg/dl, intervențiile vizează reducerea riscului cardiovascular asociat.

Modificarea stilului de viață rămâne o componentă esențială în tratamentul hipertrigliceridemiei. Adoptarea unei diete echilibrate, creșterea activității fizice (minimum 150-300 de minute pe săptămână activitate fizică aerobă de intensitate moderată), controlul greutății corporale (scăderea ponderală 5-10%) și evitarea alcoolului sunt măsuri esențiale pentru reducerea trigliceridelor și prevenirea complicațiilor cardiovasculare și pancreatice. Pentru valori ale trigliceridelor peste 1000 mg/dl, este crucială reducerea aportului de lipide la 20-30 g/zi sau 10-15% din necesarul caloric zilnic pentru prevenirea pancreatitei acute, evitând dietele extreme iar consumul de alcool este complet contraindicat.
Tratamentul HTG este adaptat contextului clinic, riscului cardiovascular asociat și include: statine, acizi grași omega-3, fibrați, olezarsen. Eficacitatea medicamentelor în scăderea TG serice este menționată în tabelul 2.
Conform ghidului ESC, tratamentul cu statine este recomandat ca primă opțiune terapeutică pentru reducerea riscului cardiovascular la persoanele cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut și hipertrigliceridemie (TG >200 mg/dl) (Clasa I Nivel B)(8).

La pacienții cu risc crescut (sau mai mare) și TG între 135-499 mg/dl, în ciuda tratamentului cu statina în doză maxim tolerată, ar trebui luați în considerare acizii grași polinesaturați omega-3 (icosapent etil 2 g x 2 pe zi), pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare (Clasa IIa Nivel B)(8). Pentru pacienții cu nivel persistent al TG între 500-999 mg/dl, în ciuda tratamentului cu statină și icosapent etil, în practica clinică se adăugă și fenofibrat.
La pacienții aflați în prevenția primară, care au atins obiectivul pentru LDL-C (lipoproteinelor cu densitate mică), dar prezintă niveluri ale TG >200 mg/dl, fenofibratul sau bezafibratul pot fi luate în considerare în asociere cu statina (Clasa IIb Nivel B)(8).
La pacienții cu risc crescut, care au atins obiectivul pentru LDL-C, dar prezintă niveluri ale TG>200 mg/dl, fenofibratul sau bezafibratul pot fi luate în considerare în asociere cu statinele (Clasa IIb Nivel C).
Icosapent etil este aprobat de către Food and Drug Administration (FDA) ca adjuvant al terapiei medicale nutriționale pentru reducerea nivelului de trigliceride la pacienții adulți cu valori peste 500 mg/dl, având un efect de reducere a trigliceridelor cu 20-50% la doze de 3-4 g/zi(9).

Noi abordări terapeutice în tratamentul hipertrigliceridemiei
Tratamentul hipertrigliceridemiei continuă să evolueze, iar noile terapii vizează nu doar scăderea trigliceridelor, ci și reducerea riscului cardiovascular și a complicațiilor metabolice. Agenții care reduc trigliceridele pot aduce beneficii cardiovasculare suplimentare față de statine, însă doar dacă reușesc să scadă lipoproteinele care conțin apoB, care sunt principalele particule aterogene.

Inhibitorii apolipoproteinei C-III
Noile strategii terapeutice pentru HTG se concentrează pe inhibarea apolipoproteinei C-III (APOC3), o proteină care reduce eliminarea trigliceridelor și favorizează aterogeneza(10).
Olezarsen, oligonucleotid antisens conjugat cu GalNAc3, acționează la nivel nuclear prin blocarea ARNm-ului APOC3, reducând semnificativ trigliceridele, VLDL-C și ApoB, fără efecte adverse majore. Olezarsen este recent aprobat FDA (decembrie 2024) pentru scăderea TG la adulții cu sindrom de chilomicronemie familială (FCS), în asociere cu dietă strictă (<20 g lipide/zi)(11). Olezarsen a demonstrat o reducere semnificativă a nivelului TG față de valoarea inițială la 6 și respective 12 luni, cu aproximativ 57%.

Volanesorsen este un oligonucleotid antisens (ASO) de generație a doua, ce reduce apoC-III plasmatic cu până la 80%, într-un mod progresiv și dependent de doză. Este aprobat în Uniunea Europeană ca adjuvant al terapiei medicale nutriționale la pacienții adulți cu sindromul chilomicronemiei familiale (FCS) și aflați la risc înalt de pancreatită, la care răspunsul la dietă și tratamentul de scădere a trigliceridelor a fost inadecvat (12). În prezent, în SUA nu este aprobat datorită riscului crescut de trombocitopenie severă.
Plozasiran reprezintă o terapie de tip siRNA (acid ribonucleic (ARN) interferent mic) care inhibă APOC3 la nivel citoplasmatic, reducând semnificativ LDL-C, ApoB, non-HDL-C ceea ce îl face o opțiune promițătoare în dislipidemiile mixte. În urma studiului PALISADE, FDA a acceptat cererea de autorizare a noului medicament plozasiran, destinată tratamentului sindromului de chilomicronemie familială (FCS)(13).

Inhibitorii ANGPTL3
O altă strategie terapeutică vizează proteina asemănătoare angiopoietinei 3 (ANGPTL3), un modulator al metabolismului lipidic ce inhibă atât lipoprotein lipaza, cât și lipaza endotelială,
diminuând concentrația plasmatică a lipoproteinelor cu denitate foarte joasă (VLDL) și a chilomicronilor, consecutiv, scăzând captarea lor la nivel hepatic.
La pacienți cu hiperlipidemie combinată, administrarea Zodasiran (siRNA anti-ANGPTL3) s-a asociat cu reducerea TG (între 51-63%), a remnanților de colesterol, ApoB, non-HDL-C și LDL-C(14).
Evinacumab, un anticorp monoclonal care inhibă proteina ANGPTL3, este aprobat pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH) cu vârsta de peste 5 ani(15). Administrarea evinacumab a condus la o scădere a LDL-C cu aproximativ 50%. Studiile sugerează un potențial în reducerea trigliceridelor la pacienții cu hipertrigliceridemie severă. Efectul de scădere a TG variază semnificativ, între 0,9% și 93,2%, în funcție de factorii genetici(16).

Inhibitori ai proteinei microsomale de transfer al trigliceridelor (MTP)
Lomitapida este un inhibitor oral al proteinei microzomale de transfer a trigliceridelor (MTP) care blochează producția hepatică de VLDL. Societățile ESC/EAS sugerează că lomitapida poate fi luată în considerare în cazurile de hipertrigliceridemie severă (8). Medicamentul are aprobare pentru tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH)(17). Poate induce steatoză hepatică, iar utilizarea pe termen lung necesită monitorizare atentă a funcției hepatice.
Pe lângă terapiile menționate anterior, cercetările actuale explorează și alte molecule pentru tratamentul HTG:​ inhibitorii proteinei de transfer al colesterolului esterificat (CETP), agoniști ai PPARα (receptorul activator al proliferării peroxizomale α), analogi ai factorului de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21). Terapia genică și editarea genomică, tehnologiile precum CRISPR-Cas9, sunt investigate pentru potențialul lor de a corecta mutațiile genetice care duc la hipertrigliceridemie familială. Deși aceste abordări sunt încă în faze incipiente de cercetare, ele oferă perspective promițătoare pentru tratamente personalizate în viitor.​

Bibliografie:
1 Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287(3):356-359.
2 Popa S, Mota M, Popa A, et al. Prevalence of dyslipidemia and its association with cardiometabolic factors and kidney function in the adult Romanian population: The PREDATORR study. Diabetes Metab Syndr. 2019 Jan-Feb;13(1):596-602.
3 Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies—a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2021;42(47):4791-4806.
4 National Cholesterol Education Program. Executive summary of the third report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19):2486-2497.
5 Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary. Circulation. 2019;139(10):e1046-e1108.
6 Zimodro JM, Rizzo M, Gouni-Berthold I. Current and emerging treatment options for hypertriglyceridemia: state-of-the-art review. Pharmaceuticals. 2025;18(2):147. doi:10.3390/ph18020147
7 Cal Calcaterra I, Lupoli R, Di Minno A, Di Minno MND. Volanesorsen to treat severe hypertriglyceridaemia: A pooled analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Invest. 2022;52(11):e13841.
8 Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188.
9 Kaur G, Mason RP, Steg PG, Bhatt DL. Omega-3 fatty acids for cardiovascular event lowering. Eur J Prev Cardiol.2024;31(10):1005-1014.
10 Braunwald E. Triglycerides: the past, the present, and the future. Eur Heart J. 2024;45(37):3780-3781.
11 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/218614s000lbl.pdf
12 https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200316147332/anx_147332_ro.pdf
13 Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al; PALISADE Study Group. Plozasiran for managing persistent chylomicronemia and pancreatitis risk. N Engl J Med. 2025;392(2):127-137.
14 Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al; ARCHES-2 Trial Team. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med. 2024;391(10):913-925.
15 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/761181s001lbl.pdf
16 Ahmad Z, Banerjee P, Hamon S, et al. Inhibition of Angiopoietin-Like Protein 3 With a Monoclonal Antibody Reduces Triglycerides in Hypertriglyceridemia. Circulation. 2019;140(6):470-486.
17 D’Erasmo L, Steward K, Cefalù AB, et al. Efficacy and safety of lomitapide in homozygous familial hypercholesterolaemia: the pan-European retrospective observational study. Eur J Prev Cardiol. 2022;29(5):832-841.