Obezitatea și patologiile asociate

Obezitatea este recunoscută în prezent ca o boală cronică multifactorială, ce afectează o mare parte a populației globului. OMS estimează o prevalență de 39-49% a obezității sau supraponderii (1). Conform World Obesity Federation în 2024 peste un miliard de oameni din lume trăiesc cu obezitate, aproape 880 de milioane de adulți și 159 de milioane de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 19 ani (2). Complexitatea acestei afectări metabolice, atrage dupa sine o patologie complexă, de la boli cardiovasculare, până la diverse forme de cancer, sau chiar tulburări neurologice. De aceea evaluarea persoanelor cu probleme de greutate este absolut necesară, aducând date importante privind afecțiunile asociate, de cele mai multe ori diagnosticate tarziu.

Definirea obezității prin Indicele de Masă Corporală (IMC) nu este suficientă pentru evaluarea stării de sănătate și de aceea se folosesc și alți parametri, circumferința abdominală fiind un indicator mai fidel, în special privind riscul cardio-vascular (3). Prezența  țesutului adipos poate fi apreciată prin investigații imagistice, ce estimează distribuția acestuia în diferitele regiuni ale corpului, aducând date importante privind depozitele de la nivel subcutanat, gluteal sau visceral. Computer tomografia este gold standard pentru aprecierea volumului, compoziției și dimensiunilor rezervelor de țesut adipos, precum și prezența depozitelor ectopice (4).

Țesutul adipos subcutanat este un loc de stocare extrem de dinamic, multifuncțional, care se caracterizează prin prezența unei populații foarte heterogene de celule, adipocite, preadipocite, celule imune, celule endoteliale și fibroblaste, care împreună funcționează pentru a facilita expansiunea sănătoasă ca răspuns la excesul caloric (5). Managementul corect al acestor pacienți cuprinde o serie de strategii terapeutice: intervenții asupra stilului de viață, medicație pentru scădere în greutate sau chiar chirurgie metabolică.

Scăderea în greutate se corelează cu scăderea riscului cardio-vascular, așa cum au aratat o serie de studii clinice, SELECT și STEP-HFpEF (6,7) din 2023, care demonstrează efectele agoniștilor receptorului GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) în contextul specific al obezității.

Obezitatea și insuficiența cardiacă

Legătura dintre obezitate și factorii de risc cardiovascular este recunoscută, obezitatea fiind un factor de risc independent pentru hipertensiunea arterială [8]. O relație strânsă este între obezitate și insuficiența cardiacă, în special cu cea cu fracție de ejecție păstrată (FEp). Această asociere are la bază creșterea grăsimii epicardice, acționând ca producător de mediatori inflamatori într-o manieră autocrină/paracrină, influențând microcirculația coronariană și celulele miocardice, promovând astfel mecanismele care conduc la alterarea funcției cardiace. De fapt, există o acumulare de țesut adipos intramiocardic și pericardic, care se corelează cu ateroscleroza subclinică și prezența bolii coronariene (8).

Dincolo de efectele directe asupra sistemului cardiovascular, există semnale ce pleacă de la acest nivel pe diverse căi, ce modifică structura și funcția sistemului cardiovascular. Activarea sistemelor inflamatorii, infiltrarea fibroadipoasă și activarea sistemelor neuroendocrine contribuie la remodelarea miocardică, mecanismul principal în dezvoltarea insuficienței cardiace cu fracțiune de ejecție păstrată.

Pe de altă parte, modificarea profilului lipidic, cu creșterea LDL colesterolului, scăderea HDL și creșterea trigliceridelor, este responsabilă de alterarea endoteliului vascular și de continuarea procesului aterosclerotic. Semnalele plecate de la nivelul țesutului adipos determină un răspuns al sistemului cardiovascular, de tipul BNP (derived B-type natriuretic peptide), TNF alfa (tumor necrosis factor alfa), cu creșterea lipolizei, scăderea greutății și consecutiv casexie, cu apariția obezității sarcopenice (9).

 În aceste condiții apare reprogramarea adipocitelor ce vor crește producția de adiponectină, ca mecanism compensator, cu creșterea statusului proinflamator.  Flexibilitatea țesutului adipos subcutanat ​​de a echilibra stocarea și eliberarea energiei în stările prandiale și respectiv în stare de post, este un indicator al sănătății sale metabolice (10). În contextul unui echilibru energetic pozitiv prelungit, așa cum se întâmplă în cazul obezității, capacitatea de expansiune a țesutului adipos subcutanat ​​este depășită, adipocitele cresc în volum, devin hipoxice și sunt infiltrate de celulele imune proinflamatorii, ducând la fibroză și apoptoză.              În aceste condiții, excesul de calorii nu mai poate fi stocat, iar lipidele sunt depozitate în țesuturi în care, în situații normale, nu sunt prezente  (ficat, mușchii scheletici și pancreas) , determinând lipotoxicitate și rezistență la insulină. Obezitatea viscerală și rezistența la insulină, cresc riscul cardiovascular prin factori de risc clasici (diabet zaharat, dislipidemie şi hipertensiune arterială) şi prin mecanisme mai puțin convenționale, expunerea la chimioterapii toxice, supraîncărcare hemodinamică sau secundar unor mutații genetice care afectează funcția sarcomerului. (11). Țesutul adipos este considerat în prezent un organ endocrin activ, ce elibereaza adipokine (leptină și adiponectină), citokine proinflamatorii (IL-6 și CRP) și factori hipofibrinolitici (PAI-1) care, împreună ar putea duce la stresul oxidativ crescut și disfuncție endotelială, promovând în final ateroscleroza (12).

Obezitatea este o stare de inflamație cronică în care nivelul și expresia adipokinelor sunt crescute. Interleukina-6, Interleukina-2, TNF alfa, împreună cu alte citokine, se asociază cu apariția insuficienței cardiace și disfuncția ventricului stâng. Acumularea de țesut adipos în regiunea epicardică declanșează un răspuns mediat de macrofagele de la acest nivel. Inflamația persistentă, deși subclinică, contribuie la modificări fibrotice ireversibile. Fibroza miocardică apare frecvent în obezitate, cu atât mai importanta cu cât obezitatea este mai importantă. Apare ca urmare a modificării arhitecturii fibrei miocardice, hipertrofia miocitelor și îngroșarea mediei arterelor coronare intramiocardice. Obezitatea, în asociere cu hipertensiunea arterială, determină hipertrofia VS și, într-o oarecare măsură, hipertrofie și dilatație VD. Aceste modificări au drept consecință creșterea volumului atriului stâng. Ambele fenotipuri, hipertofia excentrica și cea concentrică, sunt descrise în obezitate (13)

Obezitatea și insulinorezistența în diabetul de tip 2

Există o corelație bidirectională între obezitate și diabet, persoanele cu diabet sunt în mare parte obeze (80-85%), iar persoanele cu obezitate au risc cardiometabolic important. Din păcate, obezitatea a crescut mult în rândul persoanelor tinere, care pot dezvolta diabet la vârste mici, în copilarie sau adolescență și risc cardiovascular, ce poate fi influențat prin scadere în greutate și modificare a stilului de viață. Persoanele supraponderale sau obeze intră în categoria de risc înalt pentru dezvoltarea afecțiunilor metabolice și de aceea screeningul este necesar la cei cu vârsta de peste 45 de ani și probleme cu greutate.

 Defectul central ce leagă obezitatea de diabet este insulinorezistența. Insulina crește activitatea SNS (14) și stimulează activitatea neuronilor nucleului paraventricular hipotalamici implicați în reglarea debitului simpatic. (15).

Creșterea circumferinței abdominale este un predictor pentru prezența insulinorezistenței, mult mai eficient decât indicele de masă corporală. Când capacitatea de stocare a țesutului adipos la nivel subcutanat este depășită, se produce o creștere a fluxului de lipide către ficat, mușchi scheletici și pancreas. Încărcarea grasă pancreatică determină scăderea funcției beta celulare și a insulinosensibilității. Alterarea distribuirii țesutului adipos este cauza apariției inflamației sistemice, promotoarea fenomenului de ateroscleroză, prin apariția unor produși de degradare a lipidelor (de exemplu diacylglicerolul și ceramidele) cu efecte toxice sistemice. Modificarea profilului lipidic, în special trigliceridele și acizii grași liberi, cresc insulinorezistența și statusul proinflamator. Acumularea ectopică de lipide determină alterarea funcției organelor țintă, iar la nivelul pancreasului determină scăderea funcției betacelulară. Insulinodeficiența și insulinorezistența sunt cele doua mecanisme ce domină patofiziologia diabetului zaharat tip 2 (16).

Obezitatea și dislipidemia

Persoanele cu obezitate, chiar în absența diabetului, au un profil lipidic caracteristic, cu scăderea HDL colesterolului, creșterea nivelului trigliceridelor și LDL cholesterolului, cu modificări de structură, particule mici și dense ce penetrează peretele vascular și inițiaza procesul de ateroscleroză. Mai sunt și alte mecanisme ce cresc nivele sanghine de lipide. Ficatul joacă un rol important prin creșterea lipogenezei și a trigliceridelor bogate în lipoproteine (17).

Rezistența la insulină și obezitatea viscerală duc la supraproducția de colesterol cu ​​lipoproteine ​​cu densitate foarte scăzută (VLDL). Deficitul de lipoprotein lipază, o enzimă sensibilă la insulină, interferă cu cascada metabolică normală a lipoproteinelor și are ca rezultat scăderea clearance-ului VLDL. Deoarece întregul metabolism al lipoproteinelor este interconectat, modificările unui sau mai multor componente ale metabolismului lipidic pot explica modificările lipoproteinelor în dislipidemia caracteristică rezistenței la insulină. Supraproducția de VLDL poate fi explicată prin creșterea ofertei de acizi grași liberi și glucoză ce regleaza productia hepatică de VLDL (18).

Un alt mecanism responsabil de nivelul de VLDL este legat de hipertrigliceridemie care inhibă degradarea apoproteinei (apo) B cu creșterea secreției de VLDL. Rezultatul final este acumularea de particule bogate în trigliceride, mai puține particule HDL și mai multe particule mici și dense de LDL. Scăderea în greutate determină o ameliorare a profilului lipidic, cu scăderea nivelului plasmatic de trigliceride și creșterea HDL colesterolului, ca urmare a restabilirii sensibilității la insulină (19).

Obezitatea și hipertensiunea

Majoritatea pacienților cu obezitate au HTA, obezitatea fiind un factor de risc independent pentru hipertensiune. Mecanismele care leagă cele două patologii sunt complexe și includ supraactivarea sistemului nervos simpatic, stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, modificări ale citokinelor eliberate de la nivelul țesutului adipos, rezistență la insulină și modificări structurale și funcționale renale.

Activarea SNS se produce prin doua mecanisme: unul direct prin stimularea receptorilor alfa și beta adrenergici și unul indirect prin activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. Ca urmare, crește frecvența cardiacă, crește debitul cardiac și reabsorbția de sodiu la nivel tubular renal. În obezitate, activarea SNS este un factor cheie pentru declasarea hipertensiunii arteriale, fapt dovedit de studii clinic, ce au demonstrat că blocarea farmacologică α/β-adrenergică determină o scădere tensională mai importantă la obezi, comparativ cu persoanele normoponderale (20).

Obezitatea se caracterizează și prin creșterea volumului circulant și retenție de sodiu, ceea ce în mod normal inhibă sistemul renină-angiotensină. Cu toate acestea, s-a demonstrat că nivelul de renină, angiotensinogen, aldosteron și enzimă de conversie a angiotensinei  este crescut la obezi, comparativ cu persoanele slabe. Activarea Angiotensinei II și a aldosteronului determină creșterea reabsorbției tubulare de sodium, cu retenție de apă și cresterea volumului circulant. Și compresiunea mecanică a rinichiului, determinată de acumularea intraabdominală a țesutul adipos, scade fluxul sanghin la nivelul tubilor renali și oferta de sodiu la nivelul macula densa, ce crește nivelul de renină prin feedback tubuloglomerular (21).

Obezitatea și ficatul gras

Acumularea de țesut adipos la nivel hepatic apare frecvent la persoanele cu obezitate, reprezentând un mecanism adaptativ inițial, dar patologic ulterior, de stocare a excesului lipidic. Odata cu creșterea prevalenței obezității, a crescut în parelel și numărul persoanelor cu afectare hepatică, estimându-se în acest moment că aproximativ 30% din populație prezintă un grad de steatoză hepatică. Este posibil ca aceste date să fie subestimate, având în vedere că nu se face screening pentru bolile asociate obezității în general. Evoluția de la steatoza simplă către steatohepatită și ciroză se produce relativ repede, daca nu se iau măsuri legate de stilul de viață și eventual farmacoterapie. Riscul de carcinom hepatocelular este crescut, de aceea monitorizarea persoanelor cu obezitate și încărcare grasă hepatică este recomandată. Multiple mecanisme patogenice actionează sinergic, determinând afectarea hepatică în obezitate (22).

Insulinorezistența și dislipidemia, ca verigi patologice conectate obezității, au un rol determinant în acumularea de țesut adipos în diverse organe, dar în special la nivel hepatic. Acizii grași liberi eliberați din țesutul adipos cresc pool-ul de acizi grași la nivel hepatic, care pot fi depozitați sub formă de triglyceride, sau sunt metabolizati în scop energetic cu formarea lipidelor toxice de tipul ceramidelor. Acestea cresc stresul oxidativ și inițiază inflamația, cu injuria celulei hepatice, acumulare de colagen și apariția fibrozei. Insulinorezistența accelerează depunerea lipidelor la nivel hepatic și activează macrofagele cu inițierea răspunsului inflamator (23).

O primă evaluare prin teste de laborator poate arăta o creștere a raportului AST/ALT, hipoalbuminemie, precum și disglicemie. Pentru stadializare sunt necesare investigații complementare, care să arate gradul de fibroză deasemenea, o serie de investigații imagistice care sa confirme diagnosticul. Standardul de aur este reprezentat de puncția-biopsie, ce aduce informații prețioase, ajută la stabilirea conduitei terapeutice și la evaluarea prognosticului (25).

Scăderea în greutate amelioreaza considerabil steatoza hepatica. Este nevoie de o scadere de cel putin 10% pentru îmbunatățirea statusului metabolic. O scădere de 15% poate determina reversibilitatea acestui fenomen. De aceea, medicația folosită în diabetul de tip 2 cu beneficii pe greutate induce remisia steatozei și chiar regresia fibrozei. Studiul LEAN cu Liraglutid în doză de 1,8 mg a demonstrat beneficiile agoniștilor de receptor de GLP 1, cu scăderea steatozei la 39% din pacienți (26).

Obezitatea și cancerul

Persoanele cu obezitate au risc de a dezvolta 13 tipuri de cancer. Cele mai frecvente sunt cancerele digestive, pe primul loc fiind adenocarcinomul, urmat de cancerul esofagian, dar și alte forme de cancer, precum cel de sân (27).

Au roluri importante  alimentația hipercalorică și calitatea hranei. În general, stilul de viață este important pentru menținerea greutății, determinante fiind balanța energetică și efortul fizic. Excesul caloric crește riscul de proliferare celulară și de progresie tumorală. Consumul de alcool, excesul de alimente procesate, consumul excesiv de carne și scăzut de legume și fructe, se corelează cu riscul de cancer. Intervenția pe stilul de viață este esențială în prevenție, urmărind atât scăderea în greutate cât și minimalizarea riscului de cancer.

În obezitate, creșterea eliberării de insulină de la nivel pancreatic, ca urmare a scăderii sensibilității la insulină, va duce la un hiperinsulinism ce favorizează proliferarea celulară. Se cunosc efectele anabolice și antiapoptoice ale insulinei, dar efectele mitogenice se manifestă numai la concentrații suprafiziologice ale insulinei. Fosforilarea receptorului de insulina duce la activarea căii fosfoinozitol-3 kinaza, implicată într-o serie de procese celulare (supravietuire, multiplicare, apoptoză, etc.). Receptorul de insulină este bine reprezentat în celula adipoasă și are o similitudine structurală cu receptorul de IGF 1. În condițiile unei secreții crescute de insulină, aceasta se poate lega de receptorul IGF 1, responsabil de proliferarea celulară (28).

Pe de alta parte, obezitatea se caracterizează printr-un status proinflamator cronic, ce duce la eliberarea de cytokine, care ar putea fi initiatorul procesului carcinogenetic (29).

Controlul greutății prin implementarea unui stil de viață sănătos este un mijloc eficient pentru prevenirea unor forme de cancer. Consumul crescut de legume și fructe proaspete, renunțarea la alcool, fumat, fast-food, efortul fizic regulat, sunt mijloace necostisitoare și cu beneficii importante asupra stării de sănătate a populației. Implementarea acestor măsuri necesită programe de sănătate eficiente pentru controlul greutății corporale, care trebuie să se adreseze în mod special tinerilor, avand în vedere creșterea prevalenței obezității în rândul copiilor și adolescenților.

Stabilirea unor obiective legate de controlul obezității și riscului de complicații este necesar pentru starea de sănătate a unei populații.

Este esențial ca diferitele comorbidități asociate cu obezitatea să fie identificate la timp, pentru a adopta un plan de management eficient. Implementarea ghidurilor în practica curentă este necesară, iar diseminarea informațiilor poate crește rata de succes în controlul greutății și scaderea complicațiilor (30). Obezitatea se asociaza cu o serie de alte afecțiuni și de aceea, colaborarea interdisciplinară este absolut necesară pentru elaborarea unor planuri de îngrijire, tratament și monitorizare.

Bibliografie

1. 1. World Health Organization (WHO); https://www.who.int › detail 
   2. World Obesity Federation https://www.worldobesity.org › about › about-obesity
   3.  GBD 2015 Obesity Collaborators, Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med 2017;377:13-27.
   4. Aguado A, Moratalla-Navarro F, López-Simarro F, Moreno V. MorbiNet: multimorbidity networks in adult general population. Analysis of type 2 diabetes mellitus comorbidity. Sci Rep 2020;10:2416.
   5. A.T. Ali, et al.Adipocyte and adipogenesis; Eur. J. Cell Biol., 92 (6–7) (2013), pp. 229-236
   6. Mikhail N. Kosiborod; Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity; N Engl J Med 2023;389:1069-1084
   7. AM Lincoff; Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity ;The New England Journal of M, 2023  
   8. N. Sattar, J. McMurray, J. Borén, et al. Twenty years of cardiovascular complications and risk factors in patients with type 2 diabetes: a nationwide Swedish cohort study; Circulation, 147 (2023), pp. 1872-1886
   9. Nasrien E.; NT-proBNP Concentrations in the Community: Elevation, Deficiency, and Everything in Between; JACC: Heart Failure, Volume 12, Issue 1, 2024, pp. 64-66
   10. A. Pandey, K.V. Patel, J.L. Bahnson, et al.Association of intensive lifestyle intervention, fitness, and body mass index with risk of heart failure in overweight or obese adults with type 2 diabetes mellitus Circulation, 141 (2020), pp. 1295-1306
   11. Oguntade AS, Islam N, Malouf R, Taylor H, Jin D, Lewington S, et al. Body Composition and Risk of Incident Heart Failure in 1 Million Adults: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Am Heart Assoc. 2023;12(13): e029062.
   12.  Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, Walsh K (2011) Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat Rev Immunol 11:85–97
   13. Srikanthan K, Feyh A, Visweshwar H, Shapiro JI, Sodhi K (2016) Systematic review of metabolic syndrome biomarkers: a panel for early detection, management, and risk stratification in the West Virginian population. Int J Med Sci 13(1):25–38
   14. Ding, C.; Chan, Z.; Chooi, Y.C.; Choo, J.; Sadananthan, S.A.; Chang, A.; Sasikala, S.; Michael, N.; Velan, S.S.; Magkos, F. Regulation of glucose metabolism in nondiabetic, metabolically obese normal-weight Asians. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2018, 
   15. Barazzoni, R.; Gortan Cappellari, G.; Ragni, M.; Nisoli, E. Insulin resistance in obesity: An overview of fundamental alterations. Eat. Weight Disord. 2018, 23, 149–157.
   16. Sbraccia, P.; D’Adamo, M.; Guglielmi, V. Is type 2 diabetes an adiposity-based metabolic disease? From the origin of insulin resistance to the concept of dysfunctional adipose tissue. Eat Weight Disord. 2021.
   17. J. Vekic et al.Obesity and dyslipidemia; Metabolism (2019)
   18. Callo Quinte, G. et al. Overweight trajectory and cardio metabolic risk factors in young adults. BMC Pediatr. 19, 75. https://doi.org/10.1186/s12887-019-1445-3 (2019).
   19. Franssen R, Monajemi H, Stroes ES, Kastelein JJ. Obesity and dyslipidemia. Med Clin North Am. 2011;95:893–902.
   20. Landsberg L, Aronne LJ, Beilin LJ, et al. Obesity-related hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment: a position paper of The Obesity Society and the American Society of Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013;15:14-33. 10.1111/jch.12049 
   21. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet 2013;382:260-72. 10.1016/S0140-6736(13)60687
   22. Kim GA, Lee HC, Choe J, Association between non-alcoholic fatty liver disease and cancer incidence rate. J Hepatol; 2017. S0168-8278(17): 32294-32298.
   23. Hohenester S, Christiansen S, Nagel JM. et al. Lifestyle intervention for morbid obesity: effects on liver steatosis, inflammation and fibrosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018. 2018;315(3):G329–G338. doi: 10.1152/ajpgi.00044.2018
   24. Z. Younossi et al.Contribution of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease to the burden of liver-related morbidity and mortality Gastroenterology; (2016)
   25. Leoni S, Tovoli F, Napoli L, Serio I, Ferri S, Bolondi L. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review with comparative analysis. World J Gastroenterol. 2018;24:3361–73.
   26. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679-690
   27. Hoyo C, Cook MB, Kamangar F, et al. Body mass index in relation to oesophageal and oesophagogastric junction adenocarcinomas: A pooled analysis from the International BEACON Consortium. International Journal of Epidemiology 2012; 41(6):1706–1718.
   28. Giustina, A.; Berardelli, R.; Gazzaruso, C.; Mazziotti, G. Insulin and GH-IGF-I axis: Endocrine pacer or endocrine disruptor? Acta Diabetol. 2015, 52, 433–443
   29. K. Y. Wolin, K. Carson, and G. A. Colditz, “Obesity and cancer,” Oncologist, vol. 15, no. 6, pp. 556–565, 2010.
   30. Sandra Bayer ;Responsibility of Individuals and Stakeholders for Obesity and a Healthy Diet: Results From a German Survey Front Psychiatry; 2020 Jul 3;11:616;