Oglinda obezității – fațete multiple – rezistența la insulină

Obezitatea reprezintă o problemă semnificativă de sănătate publică la nivel mondial. Este considerată în lumea medicală actuală ca o patologie cronică, cu status inflamator de grad redus, în concordanță cu eliberarea, de către țesutul adipos alb, a unor factori plurifuncționali, majoritatea dintre ei de natură proinflamatorie, inclusiv citokine clasice, ca de exemplu IL-6, IL-1 şi TNF-α, precum şi adipokine, cum ar fi adiponectina, leptina, rezistina, visfatina şi alţi factori identificați recent, lipocalin sau amiloid seric“. Obezitatea este o patologie menționată în sistemul de clasificare în grupe de diagnostic (DRG), cel mai frecvent ca „Obezitate datorită unui exces caloric“- E 66.0.

Considerată multă vreme doar ca un factor de risc, obezitatea este de fapt, o patologie asociată cu riscuri crescute pentru o serie de boli cronice, inclusiv patologia osteoarticulară, întâlnită frecvent în cabinetele medicilor de reabilitare medicală. Efectul de suprasolicitare biomecanică asupra articulațiilor portante, poate explica o parte din riscul crescut pentru osteoartrită (OA) la acest nivel, în cadrul persoanelor cu modificare ponderală. Foarte important de menționat este însă faptul că există studii care arată că obezitatea se încadrează printre factorii de risc pentru debutul și progresia OA pe articulațiile non-purtătoare de greutate, cum ar fi mâinile.
Un factor demonstrat științific este că riscul de protezare primară a genunchiului şi şoldului pentru OA crește direct proporțional atât cu masa adipoasă, cât şi cu adipozitatea centrală (abdominală), metabolic activă, grăsimea periviscerală având importantă acțiune hormonală. Obezitatea este de asemenea, un factor important în dezvoltarea patologiei vertebrale de tip degenerativ. Mecanismele prin care obezitatea duce la creșterea frecvenței patologiei axiale rămân neclare, dar sunt probabil multifactoriale. Există o serie de studii științifice care au demonstrat existența unei prevalențe crescute a patologiei spinale la pacienții cu obezitate comparativ cu pacienții cu indice de masă corporală (IMC) în limite normale.
Din punct de vedere biomecanic, coloana vertebrală la pacienţii obezi este supusă unei sarcini mecanice semnificativ mai mari comparativ cu persoana normoponderală. Sunt evidențiate, în special, modificările structurale prin infiltrat grăsos la nivelul mușchilor multifizi, ceea ce duce la modificarea staticii vertebrale lombare, în special în plan frontal. Un număr tot mai mare de studii ridică ipoteza că obezitatea este asociată cu lipomatoză epidurală, prezența țesutului adipos în exces în canalul vertebral ducând la creștere presională asupra structurilor neurologice existente la acest nivel.
O altă explicație pentru conexiunea dintre obezitate și patologia vertebrală se referă la modificări biochimice și metabolice asociate cu prezența țesutului adipos. Obezitatea poate influența degenerarea discului intervertebral prin adipokine secundare secretate de adipocite precum leptina, factori derivați din macrofage, cum ar fi interleukina-1 (IL-1) și alte citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul alfa de necroză tumoral (TNF-alfa) și IL-6, așa cum s-a obiectivat și în cadrul patologiei OA periferice. Această stare inflamatorie de grad scăzut este confirmată de către nivelul crescut de proteină C reactivă. Acest fenomen duce în cele din urmă la eliberare de oxid de azot (NO), metaloproteinaze, IL-6 și IL-8, aceste elemente promovând apoptoză, pierderea fenotipului și degenerarea matricei în celulele discului şi degenerare a articulațiilor interfațetare. În ceea ce privește adiponectinele, leptina este din ce în ce mai mult în atenția specialiștilor: receptorii de leptină au fost identificați în celulele discului și acest mecanism poate fi implicat în reorganizarea citoscheletului celulelor nucleului pulpos din discul intervertebral.
O altă explicație nemecanică a asocierii dintre obezitate și patologia vertebrală este reprezentată de afectarea aportului vascular la nivelul corpului vertebral și a discului intervertebral, existând o permeabilitate vasculară deficitară, posibil datorată patologiei vasculare asociate frecvent cu obezitatea, ateroscleroza şi de asemenea, coexistenței nivelurilor glicemice sangvine crescute. Discul intervertebral este aprovizionat în mod normal cu nutrienți, prin mecanism de difuzie prin semipermeabilitate. Un transport deficitar de nutrienți este implicat în patogeneza modificărilor degenerative vertebrale.
Având în vedere asociația între obezitate și lipomatoza epidurală, scăderea în greutate poate diminua conținutul de grăsime din canalul spinal, scăzând astfel presiunea asupra structurilor nervoase și ameliorarea simptomelor. Pierderea în greutate, atât nechirurgicală cât și chirurgicală, poate fi un tratament eficient, o strategie de ameliorare a simptomatologiei algice vertebrale și a simptomelor neurologice la pacienții care pot fi, altfel candidați pentru intervenție chirurgicală vertebrală, aceasta fiind doar o verigă terapeutică influențată de scăderea ponderală.

Figura 1 – Efectele obezității asupra coloanei vertebrale
Sursa: https://dralexjimenez.com/belly-fat-cause-back-pain/
Este momentul să privim obezitatea și din punct de vedere metabolic, nu numai mecanic. Un aspect important atunci când se ia în discuție obezitatea este disfuncția celulară indusă de această patologie care promovează rezistența la insulină. Factori de risc multipli contribuie la dezvoltarea obezității: factorii de mediu, îmbătrânirea, dietele, microbiota intestinală și genetica sunt diferiți factori care pot induce obezitate și disfuncție a țesutului adipos. În cele din urmă, supranutriția cronică și obezitatea creează o inflamație sistemică de grad scăzut, promovând dezvoltarea unor mecanisme fiziopatologice ce induc rezistența la insulină, răspuns suboptimal al țesuturilor periferice la acțiunea acesteia.
Rezistența la insulină se manifestă în special la nivelul țesuturilor ce depind de acțiunea hormonală pentru transportul intracelular al glucozei: ficat, mușchi și țesut adipos. Efectele rezistenței la insulină sunt însă multiple, deoarece aceasta exercită acțiuni fiziologice asupra metabolismului glucidic, lipidic și proteic, precum și asupra funcției endoteliale.
Proinflamația cronică indusă de obezitate contribuie cu un rol esențial în dezvoltarea rezistenței la insulină. Aceasta crește, de asemenea riscul de insuficiență cardiacă, agravare a unor leziuni maligne și prezintă impact negativ în cadrul pacienților cu boală Alzheimer. Mai mulți factori de risc sunt implicați în rezistența la insulină, în afara obezității, cum ar fi toleranța redusă la glucoză, alcoolismul, fumatul, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, HDL scăzut, hiperuricemia și hipertensiunea arterială. Alte condiții care pot determina rezistență la insulină sunt reprezentate de: activitatea fizică scăzută, procesul de îmbătrânire, acizii grași liberi în cantități crescute, inflamația cronică, glucocorticoizii, terapia anti-HIV, disfuncția mitocondrială.
Sindromul metabolic este considerat a rezulta în context de obezitate, patologie legată de rezistența la insulină. Ţesutul adipos participă la reglarea homeostaziei energetice ca un organ endocrin important care secretă o serie de substanţe biologic active: „adipokine“. Analize funcţionale au arătat că adiponectina serveşte ca o adipokină insulino-sensibilizantă. De fapt, obezitatea, legată de reglarea deficitară a adiponectinei a fost un mecanism prin care obezitatea ar putea cauza rezistență la insulină și diabet. La om, nivelul crescut de glucoză din sânge, sensibilitatea redusă la insulină și secreția crescută de insulină sunt observate cu aproximativ 13 ani înainte ca diabetul zaharat de tip 2 să fie pe deplin diagnosticat. Insulina se leagă și acționează în principal prin receptorul insulinei; acționează și prin receptorul pentru IGF-1 (insulin-growth factor-1). Acțiunile celulare ale insulinei implică un spectru larg de efecte exercitate asupra căilor de semnalizare postreceptor din celulele țintă21.
Sunt necesare investigații simple pentru identificarea rezistenței la insulină în practica medicală curentă. De-a lungul timpului au fost propuse câteva metode alternative mai simple de evaluare a rezistenței la insulină, printre care se numără și indicele HOMA („Homeostasis model assessment”). Acesta a fost descris în anul 1985 de către Matthews et al. pornind de la premiza că nivelele glicemiei și insulinemiei à jeun ale unui individ anume, având sau nu o toleranță normală la glucoză, sunt setate la un nivel caracteristic pentru acel individ. Astfel, în condiții bazale relația dintre glucoză și insulină reflectă echilibrul între producția hepatică de glucoză și secreția de insulină a celulelor β pancreatice, care este menținut printr-o buclă feed-back între ficat și celulele β.
Spre deosebire de adulți, în populația pediatrică lipsesc criteriile de definiție a rezistenței la insulină. Într-un studiu publicat recent, efectuat pe 342 de copii, au fost evaluate câteva metode de estimare a rezistenței la insulină. Autorii constată că indicele HOMA-IR reprezintă o metodă optimă de evaluare a rezistenței la insulină la copiii supraponderali și obezi, în timp ce utilizarea testului de toleranță la glucoză per os (OGTT) întârzie detectarea anomaliilor metabolismului glucidic la copii.
Valori de referință adulți:
<2: normal;
>2: posibil rezistență la insulină;
>2.5: probabilitate crescută de rezistență la insulină;
>5: valoarea medie la persoane diabetice.

Există în practica medicală posibilitatea efectuării unui Panel combinat – Index Homa și profil lipidic. Acesta reprezintă un profil format, la rândul lui, din alte două profiluri combinate, așa cum spune și denumirea: Indicele Homa și Profil lipidic. Indicele HOMA se calculează din nivelurile bazale ale glicemiei și insulinei după formula: HOMA-IR = (insulină (µU/mL) x glicemie (mg/dL))/405. Pentru determinarea insulinei serice se utilizează metoda imunochimică cu detecție prin electrochemiluminiscență (ECLIA). Pentru determinarea glicemiei și a profilului lipidic se folosește metoda spectrofotometrică.
În cadrul obezității, metabolismul glucidic prezintă modificări, argumentate de prezența hiperglicemiei și a unei corelații statistice între IMC și glicemie la pacientul obez. Implicarea pancreasului, prin disfuncția cantitativă a sintezei de insulină și scăderea sensibilității la insulină, sunt cel puțin două mecanisme importante prin care sunt explicate științific modificările ce apar,.
Îmbătrânirea este asociată cu modificări ale compoziției corporale. Masa totală de grăsime se reorganizează în procesul de îmbătrânire, cum ar fi depuneri de grăsime ectopică în ficat și mușchii scheletici și depuneri de grăsime viscerală la nivel abdominal. Mai multe studii au susținut că scăderea consumului de energie joacă un rol critic în creșterea depunerilor de grăsime în procesul de îmbătrânire. După 20 de ani, rata consumului de energie în repaus scade cu 2-3% pe deceniu, iar masa musculară scheletică se reduce cu 40% la vârste cuprinse între 20-70 de ani. În plus, activitatea fizică scade, iar oamenii devin sedentari, ceea ce reduce jumătate din consumul total de energie la bătrânețe.
Interesant este că greutatea corporală și masa de grăsime corporală tind să fie maxime la vârsta de 65 de ani la bărbați, în timp ce la femei, greutatea corporală crește la maxim zece ani mai târziu decât la bărbați, în următorii ani, atât la bărbați, cât și la femei, masa de grăsime corporală, masa musculară și FFA- acizi grasi liberi tinzând să scadă. În mod remarcabil, deși procentul masei de grăsime corporală scade la bătrânețe, raportul dintre masa de grăsime corporală și masa musculară devine mai mare la persoanele în vârstă, comparativ cu adulții tineri.
În concluzie, obezitatea este o patologie importantă, un factor de risc modificabil, cu impact asupra dezvoltării tulburărilor degenerative ale coloanei vertebrale și articulații periferice. Numeroase studii au demonstrat risc crescut de complicații medicale și chirurgicale la pacienții obezi.
Managementul nechirurgical al pacienților cu afecțiuni ale coloanei vertebrale și ale articulațiilor periferice trebuie să includă ca obiective importante: pierderea în greutate și optimizarea metabolismului general al organismului.

Bibliografie:

1. A. Amadou, et al. Overweight, obesity and risk of premenopausal breast cancer according to ethnicity: a systematic review and dose-response meta-analysis Obes. Rev., 14 (8) (2013), pp. 665-678);
2. Conde J., Scotece M., Gomez R. Adipokines and Osteoarthritis: Novel Molecules Involved in the Pathogenesis and Progression of Disease, Iunie, 2011; ID 203901;
3. Fantuzzi G. Adiponectin and inflammation: consensus and controversy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008; 121(2):326-330;
4. Conde J., Gomez R., Bianco G. Expanding the adipokine network in cartilage: identification and regulation of novel factors in human and murine chondrocytes. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011; 70(3):551-559;
5. Oliveria SA, Felson DT, Cirillo PA, Reed JI, Walker AM. Body weight, body mass index, and incident symptomatic osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Epidemiology 1999, 10:161-166;
6. Wang Y, Simpson JA, Wluka AE, Teichtahl AJ, English DR, Giles GG, Graves S, Cicuttini FM. Relationship between body adiposity measures and risk of primary knee and hip replacement for osteoarthritis: a prospective cohort study.Arthritis Res Ther 2009, 11:R31;
7. Teraguchi M, Yoshimura N, Hashizume H,et al: Prevalence and distribution of intervertebral disc degeneration over the entire spine in a population-based cohort: The Wakayama spine study. Osteoarthritis Cartilage 2014;22:104-110;
8. Rodriguez-Martinez NG, Perez-Orribo L, Kalb S, et al: The role of obesity in the biomechanics and radiological changes of the spine: An in vitro study. J Neurosurg Spine 2016;24:615-623;
9. Bailey JF, Miller SL, Khieu K, et al: From the international space station to the clinic: How prolonged unloading may disrupt lumbar spine stability. Spine J 2018;18:7-14;
10. Theyskens NC, Pereira NRP, Janssen SJ, Bono CM, Schwab JH, Cha TD: The prevalence of spinal epidural lipomatosis on magnetic resonance imaging. Spine J 2017; 17:969-976;
11. Hashem LE, Roffey DM, Alfasi AM, et al: Exploration of the interrelationships between obesity, physical inactivity, inflammation, and low back pain. Spine (Phila Pa 1976) 2018;43:1218-1224;
12. Samartzis D, Karppinen J, Cheung JPY, Lotz J: Disk degeneration and low back pain: Are they fat-related conditions? Global Spine J 2013;3:133-144;
13. Li Z, Shen J, Wu WKK, et al: The role of leptin on the organization and expression of cytoskeleton elements in nucleus pulposus cells. J Orthopaedic Res 2013;31:847-85;
14. Samartzis D, Karppinen J, Cheung JPY, Lotz J: Disk degeneration and low back pain: Are they fat-related conditions? Global Spine J 2013;3:133-144;
15. Yadla S, Malone J, Campbell PG, et al: Obesity and spine surgery: Reassessment based on a prospective evaluation of perioperative complications in elective degenerative thoracolumbar procedures. Spine J 2010;10:581-587;
16. Ascaso JF, Pardo S, Real JT, Lorente RI, Priego A, Carmena R. Diagnosing insulin resistance by simple quantitative methods in subjects with normal glucose metabolism.  Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3320-5;
17. Lichiardopol R. Rezistența la insulină: un sindrom cu implicații multiple. British Medical Journal, Ianuarie 2003;
18. P. Ježek, et al. Fatty acid-stimulated insulin secretion vs. lipotoxicity, Molecules (Basel, Switzerland), 23 (6) (2018), p. 1483;
19. B.J. Neth, S. Craft Insulin resistance and Alzheimer’s disease: bioenergetic linkages Front. Aging Neurosci., 9 (2017), 345-345;
20. E. Bonora, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study Diabetes, 47 (10) (1998), pp. 1643-1649;
21. Olatunbosun ST. Insulin Resistance. , www.emedicine.medscape.com. Ref Type: Internet Communication;
22. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocrine Reviews.2005;26(3):439–451;
23. A.G. Tabák, et al. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development Lancet, 379 (9833) (2012), pp. 2279-2290;
24. McAuley KA, Williams SM, Mann JI, Walker RJ, Lewis-Barned NJ, Temple LA, Duncan AW. Diagnosing insulin resistance in the general population. Diabetes Care. 2001 Mar;24(3):460-4;
25. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monauni T, Muggeo M Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000 Jan;23(1):57-63;
26. Pienar C, Stroescu R, Chirita-Emandi A, Dobrescu A, Puiu M. Evaluating insulin resistance in children: a critical appraisal of minimal methods. Revista Română de Pediatrie – volumul LXIII, nr. 1, an 2014;
27. Beineke M. Marker for the diagnosis of insulin resistance. Labor Bioscientia. www.bioscientia.de. Ref Type: Internet Communication;
28. www.synevo.ro/shop/panel-combinat-index-homa-si-profil-lipidic/;
29. Frayn, K.N. Adipose tissue and the insulin resistance syndrome. Proc Nutr Soc 2001, 60(3), 375-80. doi: 10.1079/pns200195;
30. Col, V. New insights into insulin resistance pathophysiology: how it affects glucose and lipid metabolism. Acta Clin Belg 2001, 56(3), 155-62. doi: 10.1179/acb.2001.025;
31. D.T. Villareal, et al. Obesity in older adults: technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, The Obesity Society Obes. Res., 13 (11) (2005), pp. 1849-1863;
32. S.S. Guo, et al. Aging, body composition, and lifestyle: the Fels Longitudinal Study Am. J. Clin. Nutr., 70 (3) (1999), pp. 405-411;
33. D. Gallagher, et al. How useful is body mass index for comparison of body fatness across age, sex, and ethnic groups? Am. J. Epidemiol., 143 (3) (1996), pp. 228-239.