Optimizarea diagnosticului precoce al PE: Perspective și metode de screening în primul trimestru de sarcină

Preeclampsia (PE) este o tulburare multisistemică ce afectează 2-8% dintre femeile însărcinate și una dintre principalele cauze ale morbidității și mortalității materne și perinatale, mai ales atunci când debutul este precoce. La nivel global, 76.000 de femei și 500.000 de nou-născuţi mor în fiecare an din cauza acestei patologii1.

Majoritatea cazurilor de preeclampsie apar la femeile aflate la prima sarcină. În plus, unele afecţiuni medicale asociază un risc mai mare de preeclampsie, precum Hipertensiunea arterială, diabetul zaharat şi bolile renale. Preeclampsia se poate dezvolta după săptămâna 20 de sarcină şi până la 48 h postpartum; cel mai frecvent fiind însă diagnosticată după 32 de săptămâni de gestaţie. Boala declanşată timpuriu (< 32 săptămâni) este însoţită de un risc perinatal şi complicaţii materne mai mari2;3.
Deși mecanismul patogenic al preeclampsiei nu este complet elucidat, se consideră că manifestările clinice ale bolii sunt rezultatul răspunsului matern la placentația anormală4. Numeroase studii diferite au arătat că gravidele afectate de PE prezintă un dezechilibru între factorii plasmatici solubili antiangiogenici și cei proangiogenici, acesta conducând la o disfuncție endotelială generalizată. Factorii proangiogenici circulanți secretați de placentă includ VEGF (factorul de creștere a endoteliului vascular) și PIGF (factorul de creștere placentar), în timp ce factorii antiangiogenici sunt reprezentați de sFlt-1 (tirozin kinază-1 fms solubilă sau receptorul 1 pentru factorul de creștere a endoteliului vascular VEGFR-1) și sEng (endoglina solubilă). VEGF şi PIGF promovează angiogeneza prin interacţiunea cu familia de receptori ai VEGF. Deşi ambii factori sunt produşi de placentă, în sarcină se înregistrează creşteri semnificativ mai mari de PIGF. Astfel, în sarcina normală concentraţiile serice de PlGF cresc în primele două trimestre şi scad pe măsură ce sarcina se apropie de termen, acest factor asigurând funcţionarea adecvată a placentei. Mai mulţi cercetători au demonstrat că nivelurile serice de PlGF au inregistrat scăderi în trimestrul II de sarcină la femeile care au dezvoltat ulterior preeclampsie.

PlGF în dezvoltarea placentară
Placenta reprezintă elementul central pentru preeclampsie. În cursul dezvoltării normale a acesteia, citotrofoblastul de origine fetală invadează arterele spiralate materne transformându-le din vase de rezistenţă de calibru mic în vase de capacitanţă de calibru mare, apte să furnizeze o perfuzie adecvată a placentei. În cursul procesului de invazie vasculară citotrofoblastul trece de la un fenotip epitelial la unul endotelial. În preeclampsie însă citotrofoblastul nu adoptă un fenotip endotelial, invazia fiind limitată la decidua superficială.

Nivelurile de PlGF în sarcina normală
Concentrațiile de PlGF sunt scăzute în primul trimestru al unei sarcini necomplicate și cresc începând cu săptămânile 11- 12, atingând un vârf în săptămâna 30, după care încep să scadă. Acest comportament este în contrast cu concentrațiile serice ale sFLT-1, care crește spre finalul sarcinii. Această divergență fiziologică dintre nivelurile factorilor angiogenici apare pe măsură ce biodisponibilitatea PlGF scade, datorită legării la sFLT-1. Concentrațiile normale de PlGF variază cu vârsta gestațională, având o limită inferioară a valorilor normale (definită la a 5-a percentilă) variind de la un vârf de aproximativ 141 pg/ml (la aprox 30 de săptămâni de gestație) până la valori de 23 pg/ml (la termen).

PlGF în preeclampsie
Factorul de creștere placentară (PlGF) este un biomarker din ce în ce mai important în predicția, diagnosticarea și tratamentul preeclampsiei. Astfel, s-a demonstrat că valorile sale serice și urinare sunt scăzute, atât în momentul diagnosticării preeclampsiei, cât și cu mult înainte de debutul acestui sindrom. Deficiența de PlGF se datorează probabil unei cauze combinate, între scăderea expresiei PlGF și reducerea PlGF liber, datorită legării de sFLT-1, care este foarte crescut, la gravida afectată. La începutul sarcinii, concentrațiile de PlGF sunt mai mici la femeile care vor dezvolta ulterior preeclampsie, comparativ cu gravidele sănătoase, dar nivelurile sFLT-1 nu sunt diferite, ceea ce sugerează că expresia PlGF în placentă este scăzută. Cu toate acestea, spre finalul sarcinii, există o interrelație între nivelurile în creștere ale sFLT-1 total (fracțiunea sa liberă și cea legată de VEGFR sau PlGF) și niveluri mai scăzute de PlGF liber. Acest lucru sugerează că în a doua jumătate a sarcinii, concentrațiile scăzute de PlGF apar în principal din cauza sechestrării PlGF de către excesul de sFLT-1. PlGF circulant scăzut este probabil atât o consecință a evenimentelor anormale timpurii în procesul de placentație, cât și un factor care contribuie la o creștere anormală, continuă, în a doua jumătate a sarcinii. Ipoteza că PlGF este un indicator al unei placentații anormale este susținută de observația că femeile care nu au dezvoltat preeclampsie în cursul sarcinii, dar dau naștere unor nou-născuți cu greutate mai mică, comparativ cu vârsta lor gestațională, au valori scăzute ale PlGF, la începutul sarcinii.

PlGF în predicția și diagnosticul preeclampsiei
Recunoașterea diferențelor dintre concentrațiile circulante ale factorului angiogenic, în sarcinile preeclampsice și fiziologice, a dus la investigarea valorii sale, la femeile care necesită o monitorizare atentă a sarcinii. Odată stabilit diagnosticul de preeclampsie, exclusiv delivrența placentei poate ameliora această stare.
La femeile însărcinate care vor dezvolta preeclampsie, PlGF este scăzut în primul trimestru, cu mult înainte ca boala să se manifeste clinic. Algoritmul predictiv, realizat la 11-13 săptămâni de gestație, propus de Fetal Medicine Foundation, folosește o combinație de informații materne, valoarea presiunii arteriale medie, a indicelui de pulsatilitate a arterei uterine și valorile serice ale biomarkerilor PAPP-A și PlGF. Acest algoritm detectează aproximativ 95% dintre femeile cu preeclampsie cu debut precoce sau tardiv, cu o rată de fals-pozitivitate de 10%.

PLGF în screening pentru sindrom Down
De asemenea, s-a constatat că PlGF este un biomarker util pentru predicția riscului de sindrom Down. În medie, PlGF seric este scăzut, în cazul unor sarcini afectate de sindromul Down. Amploarea scăderii este mai mare în primul trimestru decât în al doilea trimestru, unde nivelurile se apropie de cele din sarcinile neafectate. Prin urmare, PlGF poate fi utilizat ca și biomarker suplimentar pentru sindromul Down, în cadrul programele de screening de prim trimestru, pentru identificarea sarcinilor cu risc crescut. Adăugarea PlGF la modelele de screening are potențialul de a îmbunătăți rata de detecție în mod semnificativ, reducând în același timp și rata de fals pozitiv.
Mai mult, un număr semnificativ de studii indică faptul că un PlGF seric scăzut sau în scădere, este asociat cu un risc semnificativ crescut de restricție a creșterii fetale (FGR) și/sau a nașterii unui făt mort. Datele publicate arată faptul că nivelurile scăzute de PlGF pot fi utile pentru predicția FGR asociate cu, sau în locul greutății fetale estimate (estimated fetal weight – EFW) efectuată prin ultrasonografie, sprijinind astfel deciziile din cadrul managementul clinic. PlGF este un biomarker important pentru predicția morții fetale, în sarcina timpurie, iar performanța de predicție se îmbunătățește pe măsură ce sarcina progresează.8

În conlcuzie
Determinarea PLGF în ser se recomandă pentru:

• screening-ul preeclampsiei în asociere cu date clinice și parametri biochimici – în trimestrul I de sarcină.
• screening pentru evaluarea riscului de sindrom Down – în primul trimestru de sarcină.
• diagnosticul de preeclampsie și predicția, pe termen scurt, a apariției preeclampsiei – în trimestrul II și III de sarcină.

Bibliografie

1. Liona C. Poon, Andrew Shennan, Jonathan A. Hyett, Anil Kapur, Eran Hadar, Hema Divakar, Fionnuala McAuliffe, Fabricio da Silva Costa, Peter von Dadelszen, Harold David McIntyre, Anne B. Kihara, Gian Carlo Di Renzo, Roberto Romero, Mary D’Alton, Vincenzo Berghella, Kypros H. Nicolaides, Moshe Hod The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on Preeclampsia (PE): A Pragmatic Guide for First Trimester Screening and Prevention, nt J Gynaecol Obstet. 2019 May ; 145(Suppl 1): 1–33. doi:10.1002/ijgo.12802.
2. Wu P, van den Berg C, Alfirevic Z, O’Brien S, Röthlisberger M, Baker PN, Kenny LC, Kublickiene K, Duvekot JJ. Early Pregnancy Biomarkers in Pre-Eclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2015 Sep 23;16(9):23035-56.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:1122–31.
4. Li L, Zheng Y, Zhu Y, Li J. Serum biomarkers combined with uterine artery Doppler in prediction of preeclampsia. Exp Ther Med. 2016 Oct;12(4):2515-2520.
5. Placental growth factor and pre-eclampsia- K Chau,1,2,3,* A Hennessy,1,3,4 and A Makris1,4,5,6- J Hum Hypertens. 2017 Dec; 31(12): 782–786. Published online 2017 Aug 24. doi: 10.1038/jhh.2017.61- www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5680413/
6. Placental growth factor testing for pre-eclampsia- Deesha Patela and Angela Yuliab,⁎ Case Rep Womens Health. 2022 Jan; 33: e00387. Published online 2022 Jan 22. doi: 10.1016/j.crwh.2022.e00387 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8802869/
7. PlGF Immunological Impact during Pregnancy- by Loredana Albonici ,Monica Benvenuto,Chiara Focaccetti ,Loredana Cifaldi,Martino Tony Miele,Federica Limana ,Vittorio Manzari and Roberto Bei-International Jurnal of Molecular Science www.mdpi.com/1422-0067/21/22/8714/htm
8. Delfia Xpress DELFIA® Xpress- PlGF 1-2-3 prospect reactivi-versiune noiembrie 2021