Opțiuni terapeutice în diabetul zaharat tip 1 pediatric

Type 1 diabetes (type 1 DM) is the most common form of diabetes in children. The rapid and dynamic changes in the daily insulin requirement and insulin sensitivity generated by the physiological processes of growth and sexual maturation respectively, the vulnerability to hypoglycemia specific to the young child and the psychoemotional burden specific to the adolescent make the management of diabetes a complex task, both for the medical care team and for the family.

The insulin therapy for a child with T1D must be continuously and constantly reviewed and adapted to the needs of the small patient, and here I am referring not only to the value of the daily insulin requirement, but also to the insulin preparation used or the device used to administer insulin. The article refers to the therapeutic options available for the medical professional and how to assign the right treatment, in a personalized manner, to each patient.

Următoarele considerații în ceea ce privește abordarea terapeutică a diabetului în acest context au la bază recomandarile internaționale (1,2,3) cu tușa de personalizare dată de opinia și experiența personală. Denumirile folosite vor fi în primul rând generice, atât pentru preparatele insulinice cât și pentru dispozitivele medicale. Am ales doar câteva particularizări, acolo unde există diferențe notabile în cadrul aceleiași clase terapeutice.

Standardul de îngrijire în diabetul zaharat tip 1 îl reprezintă insulinoterapia intensivă, administrată cu ajutorul diferitelor dispozitive, precum pen, Iport sau pompă de insulină (1).

De reținut, schema de insulinoterapie la un copil cu DZ tip 1 trebuie să fie în continuă modificare și ajustare, dat fiind că organismul copilului trece în mod continuu prin transformări fizice ce au la bază modificări hormonale ce dirijează procesele de creștere și maturizare sexuală. De aceea tratamentul insulinic trebuie permanent revizuit și adaptat necesităților micului pacient, și aici mă refer nu doar la valoarea necesarului zilnic de insulină, ci și la preparatul de insulină folosit sau dispozitivul folosit pentru administrarea insulinei.

Alegerea preparatului optim de insulină trebuie individualizată, determinante fiind vârsta copilului (copil mic versus adolescent), programul zilnic uzual (acasă și la grădiniță/școală), practicarea unui sport, prezența hipoglicemiilor diurne sau nocturne, limitele preparatului de insulină deja folosit (de exemplu, lipsa “acoperirii” corespunzătoare în perioada fenomenului Dusk sau prezența hipoglicemiilor nocturne ce împiedică uptitrarea insulinei bazale).

Copilul mic are de cele mai multe ori apetitul capricios și mănâncă încet, durata servirii mesei putând atinge 30 – 45 minute. În plus, copilul mic suferă  frecvent intercurențe respiratorii sau digestive care interferă cu capacitatea de a se alimenta. De aceea, la copilul mic, de cele mai multe ori optăm pentru analogi rapizi de insulină, nu ultrarapizi, pentru a beneficia de timp suficient pentru servirea mesei până la atingerea peak-ului de acțiune al insulinei prandiale. Să nu uităm și de respectarea timpului optim de așteptare între administrarea insulinei și masă, care este de cele mai multe ori posibilă la această vârstă.

Analogii ultrarapizi au beneficiul intrării mai rapide în acțiune și a reducerii semnificative a timpului necesar de așteptare între administrarea insulinei și masă. De aceea sunt preparatul ideal pentru adolescent, care își dorește incluziunea socială și similaritatea cu comportamentul față de alimente al celorlalți. Adolescentul de cele mai multe ori este rebel, nu așteaptă între insulină și masă, uită să își administreze insulina înainte de masă și și-o administrează postprandial (de cele mai multe ori după alerta de hiperglicemie emisă de senzor sau la mesajul părintelui) și consumă și alimente cu zahăr. În plus, adolescentul prezintă rezistență la insulină indusă de modificările hormonale specifice pubertății. Toate acestea fac necesară o acțiune ultrarapidă a insulinei administrate la masă sau corecție.

Singura limită a acestui tip de preparat insulinic este durata scurtă de acțiune, ce nu permite snacking-ul frecvent, caracteristic adolescentului, sau necesită administrarea de prize multiple atunci când este administrat cu pen-ul. Din acest motiv aceste preparate sunt alegerea ideală pentru administrarea în pompa de insulină tocmai datorită duratei lor scurte de acțiune ce previne stacking-ul de insulină și reduce hipoglicemia postprandială sau după administrări de doze multiple pentru mese sau corecții.

În ceea ce privește insulina bazală avem 2 opțiuni terapeutice, din nou cu particularizări legate în primul rând de vârstă, date fiind diferențele în sensibilitatea respectiv rezistența la insulină și raportul între necesarul insulinic bazal versus prandial.

Insulinele tip analog bazal de generația 1 sunt alegerea ideală pentru copilul mic. Acest tip de insuline au o durată de acțiune de până la 18 – 24 ore. Durata de acțiune este însă direct proporțională cu doza administrată, astfel ca la copiii mici, unde doza administrată poate fi chiar și de doar 1 unitate, durata este în mod clinic evident sub 24 ore, necesitând administrarea de 2 ori pe zi, dimineața și la culcare. Acest lucru oferă însă avantajul de a ajusta în mod separat necesarul de insulină bazală pe zi și respectiv pe durata nopții, reducând riscul de hipoglicemie nocturnă prin uptitrarea insulinei de la culcare pentru a obține valori glicemice mai bune în cursul dimineții și zilei următoare. În plus, dată fiind susceptibilitatea de a contracta viroze digestive în colectivitate a copiilor mici și impactul pe capacitatea de alimentare a acestor viroze la vârste mici, repartiția insulinei bazale în 2 administrări face posibilă reducerea eficientă a dozei (prin omiterea uneia dintre administrări) în cazul prezenței de vărsături, diaree, imposibilitatea de a se alimenta complet sau lipsa de absorbție a carbohidraților.

Insulinele analog bazal de generația 2 (ultra-long-acting insulin analog) sunt alegerea ideală pentru adolescenți. Ele au o durată mai lungă de acțiune, cu stabilitate și predictibilitate mai mare a acțiunii, și implicit cu risc mai redus de hipoglicemie nocturnă. De aici decurg beneficii majore la adolescenți, unde complianța la administrarea insulinei la ora fixă este redusă, existând chiar și posibilitatea omiterii câte unei doze. În plus, la această vârstă, fenomenele Dawn (nivele crescute ale glicemiei la primele ore ale dimineții sub influența hormonilor de creștere) și Dusk (nivele crescute ale glicemiei la orele după-amiezii ca urmare a hormonilor specifici pubertății) sunt foarte bine reprezentate și durata lungă de acțiune și stabilitatea efectului acestei clase de insuline, acoperă corespunzător necesarul crescut de insulină specific acestor perioade speciale din zi.

Să nu uităm însă că durata ultralungă poate fi nu doar un avantaj ci și o limită, și anume în contextul exercițiului fizic intens și prelungit, ce necesită atenție la riscul de hipoglicemie în noaptea respectivă dat fiind că reducerea dozei de insulină bazală în seara respectivă nu va influența major acest risc ca urmare a timpului de înjumătățire lung al acestor preparate, pacientul trebuind să se bazeze mai mult pe aportul de carbohidrați și reducerea dozelor de insulină prandială pentru prevenirea hipoglicemiei nocturne după efort (4).

Și acum trecem la următoarea întrebare, cu ce administrăm insulina? Pen sau pompă? Ce este mai corect, sau ce este mai potrivit? Această decizie trebuie luată împreună cu familia și copilul, atunci când poate integra această informație, luând în considerare limitele tratamentului aplicat actual și beneficiile potențiale ale schimbării de tratament.

Cred că elementele decisive în alegerea între pen și pompă sunt în primul rând vârsta copilului și valoarea peptidului C, respectiv prezența rezervei endogene de insulină.

Vârsta este determinantă pentru necesarul insulinic zilnic și per fiecare masă în parte. Necesarul insulinic mic face ca treapta de creștere, respectiv scădere a dozei de 0.5 unități la pen să fie prea mare pentru un copil cu necesar mic, de exemplu sub 2 unit per doză. O pompă de insulină oferă treapta de modificare a dozei de cel puțin 10 ori mai mică, respectiv 0.05 U (Omnipod) sau 0.025 U (Medtronic). Acesta ar trebui să fie primul motiv în alegerea unei pompe pentru un copil mic, pentru posibilitatea de a administra fracțiuni mici și precise de doză.

Valoarea peptidului C reflectă amploarea rezervei de insulină restante și implicit necesitatea preciziei maxime a dozei de insulină. Atunci când valoarea peptidului C este consistentă, peste 0.5 ng/ml, este ușor de obținut un echilibru al diabetului, cu valori ale timpului petrecut în normoglicemie peste 75% și, mai ales, variabilitatea glicemica este redusă și, în consecință, timpul petrecut în hipoglicemie este redus, ca urmare a prezenței glucagonului endogen (Fig.1).

Figura 1. Raport sistem de monitorizare a glicemiei aparținând unui copil în vârstă de 6 ani, la 6 luni de la debutul DZ tip1, peptid C = 0.59 ng/ml

Pe măsura deteriorării progresive a funcției pancreatice și reducerii rezervei intrinseci de insulină și glucagon, variabilitatea glicemică crește, se reduce timpul petrecut în normoglicemie, apar excursii glicemice postprandiale importante și crește timpul petrecut în hipoglicemie (Fig.2).

Figura 2. Raport sistem de monitorizare a glicemiei aparținând unui copil în vârstă de 6 ani, la 2 ani si 6 luni de la debutul DZ tip1, peptid C = 0.09 ng/ml

Creșterea valorilor glicemice și excursiile glicemice mari postprandiale determină creșterea numărului corecțiilor pentru hiperglicemie. Creșterea numărului de injecții determină în timp scurt deteriorarea calității țesutului subcutanat (lipodistrofie, de cele mai multe ori hipertrofică), dată fiind suprafața corporală disponibilă pentru injectare, redusă la copii. Intrăm astfel într-un cerc vicios, din care singura ieșire este administrarea insulinei prin pompa de insulină.

O soluție intermediară între pen și pompă, pentru reducerea numărului de injecții, poate fi dispozitivul de tip i-Port ce se inseră la fiecare 3 zile și permite administrarea insulinei timp de 3 zile prin același dispozitiv. Reducem astfel numărul injecțiilor subcutanate și impactul emoțional al înțepăturilor. În plus, întocmai ca în pompa de insulină, purtarea dispozitivului face posibilă administrarea insulinei la masă în mod splitat, de exemplu jumătate din doza de insulină la începutul mesei + cealaltă jumătate de doză înainte de desert sau la sfârșitul mesei, pentru situațiile în care copilul are apetit capricios sau trece printr-o intercurență digestivă în cadrul căreia nu ne bazăm pe toleranța sa digestivă sau pe absorbția carbohidraților.

Impactul modificărilor hormonale specifice creșterii și pubertății – binecunoscutele fenomene Dawn, Dusk și Dawn inversat (Fig. 3) – pot fi o indicație de inițiere a terapiei cu pompă, dat fiind că aceste intervale orare de hiperglicemie și rezistența la insulină se situează pe paliere orare în care influența insulinei prandiale este redusă, necesitând administrări de doze suplimentare de insulină și crescând numărul zilnic de injecții.

Figura 3. Grafic sistem de monitorizare a glicemiei ce permite vizualizarea fenomenelor Dawn ( 6 AM – 8 AM), Dusk (3PM – 5 PM) și Dawn inversat (10PM- 1 AM) la un copil în vârstă de 10 ani.   

În cadrul terapiei cu pompă există posibilitatea setării programului de insulină bazală cu valori mai mari de livrare pe orele specifice fenomenelor mai sus menționate, așa cum puteți vedea în Figura 4.

Figura 4. Program rată bazală, adaptat fenomenelor Dawn, Dusk, Dawn inversat

Prezența lipodistrofiei hipertrofice sau, mai ales, atrofice reprezintă un alt argument puternic în favoarea inițierii terapiei cu pompă de insulină. Continuarea administrării insulinoterapiei cu pen-ul în zonele afectate de modificările sus-menționate va conduce la un dezechilibru glicemic datorat în primul rând variabilității glicemice și lipsei de predictibilitate a efectului insulinei.

Hipoglicemiile frecvente, indiferent de rangul lor (dar cu atât mai mult în contextul hipoglicemiei severe sau al hipoglicemiilor neresimțite clinic) reprezintă un argument bun pentru deciderea în favoarea terapiei cu pompă, în special a unei pompe cu mecanism de oprire a livrării de insulină în condiții de predicție de hipoglicemie, precum sistemele MiniMed 740G. Necesarul insulinic zilnic mai mic la administrarea cu pompa, lipsa insulinei bazale cu efectul restant pe 24 ore și chiar peste, fac chiar și din pompa convențională o opțiune pentru pacientul cu hipoglicemii.

Poate cel mai important argument în favoarea terapiei cu pompă în acest moment al dezvoltării medicale este existența sistemelor de livrare automată a insulinei (Automated Insulin Delivery, AID) precum sistemul MiniMed 780G, prezent și în țara noastră. Sistemele tip AID sunt combinații între pompe, senzori și algoritmi ( de exemplu sistemul MiniMed 780 G = senzor + pompă + algoritm Medtronic, Omnipod 5 = pompă Omnipod 5 + senzor Dexcom G6 / G7 + algoritm Omnipod 5, Tandem Mobi = pompă Tandem Mobi + senzor Dexcom G6/G7 + algoritm Control IQ, etc), care nu doar ritmează permanent livrarea de insulină în funcție de citirile senzorului și targetul glicemic stabilit ci permit și folosirea de presetări ce vizează adaptarea livrării de insulină, prin intermediul algoritmului, la diferite condiții, precum efortul fizic. Aceste sisteme sunt considerate astăzi de către societățile internaționale de profil (3) o indicație cu nivel de evidență A pentru tinerii cu DZ tip 1, ghidurile considerând că terapia cu o pompă convențională, fără comunicare cu senzor, trebuie oferită celor care nu pot folosi sisteme tip AID, făcând din AID prima opțiune terapeutică atunci când ne gândim la inițierea terapiei cu pompă.

Bineinteles că mai există și alte indicații de inițiere a terapiei cu pompă, precum practicarea cu regularitate a unui sport și mai ales a unui sport la nivel de performanță, dat fiind că în pompă putem ajusta mult mai facil livrarea de insulină în orele premergătoare efortului și în următoarele 12 ore, iar în sistemele AID există chiar și presetări specifice pentru practicarea sportului (Fig. 5).

Figura 5 Ecran sistem MiniMed 780G cu pictograma ce evidențiază activarea presetării specifice efectuării exercițiului fizic, respectiv stabilirea unui target glicemic ridicat, 150 mg/dl, pentru următoarele 2 ore

Includerea copilului în colectivitate respectiv începerea grădiniței sau a școlii, reprezintă o altă indicație de inițiere a terapiei cu pompă, dat fiind că de cele mai multe ori programul școlar nu se suprapune cu schema de insulinoterapie administrată rigid cu penul și programul în colectivitate presupune servirea de mese și gustări pentru care trebuie administrată insulină. Cadrele medicale din școală / grădiniță refuză de cele mai multe ori administrarea insulinei cu penul ( chiar și copilul poate refuza injectarea insulinei de către o altă persoană, în afară de cele cu care este obișnuit) dar de cele mai multe ori acceptă administrarea insulinei prin intermediul pompei sau telecomenzii acesteia. Voi menționa aici și sistemele tip DIY( Do It Yourself) și anume LOOP și AndroidAPS, care permit inclusiv administrarea insulinei de la distanță, o facilitate esențială pentru părinții copiilor mici.

Nu uitați să luați în considerare ca motivație pentru inițierea terapiei cu pompă, frica de injectare, mai ales în cazul copiilor mici.

Nu consider valoarea hemoglobinei glicate un criteriu de inițiere a terapiei cu pompă, acest drept trebuie să îl aiba orice pacient. O glicată afară din target poate fi doar momentul în care considerați că este momentul inițierii terapiei cu pompă, dacă până atunci fusese o alternativă de principiu. Luați în considerare faptul că un pacient cu o glicată peste 8% trebuie supravegheat mai îndeaproape și trebuie să beneficieze de mai multă educație terapeutică la inițierea pompei dar va beneficia de o îmbunătățire mai mare a echilibrului glicemic, comparativ cu un pacient cu hemoglobina glicată deja în target la care ați  inițiat terapia cu pompă pentru calitatea vieții sau integrarea mai facilă într-un program de sport sau de muncă.

Penu-ul ? Îl consider doar o etapă în îngrijirea diabetului pediatric, pentru copiii mari, în primii ani după debut. Și aici tehnologia a adus noutăți, smart penul InPen, cuplat cu senzorul de glicemie Guardian 4 și Simplera, cu treapta administrării de 0.5 U, al cărui beneficiu major este calculatorul de bolus (bolus wizard) încorporat în aplicație, a cărui folosire permite îmbunătățirea controlului glicemic atât pre– cât și postprandial și reducerea hipoglicemiilor prin împiedicarea fenomenului de stocare a insulinei (5,6,7).

În concluzie, insulinoterapia în DZ tip 1 trebuie privită permanent în dinamică, luând în considerare procesele fiziologice din organism (creștere, maturizare sexuală), modificările specifice diabetului (pierderea progresivă a funcției celulelor insulare) și așteptările pacientului sau familiei, încercând să împliniți pentru ei și împreună cu ei atât atingerea țintei HbA1c cât și calitatea vieții.

Bibliografie

1.American Diabetes Association Professional Practice Committee; 14. Children and Adolescents: Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care 1 January 2025; 48 (Supplement_1): S283–S305. https://doi.org/10.2337/dc25-S014

2.Cengiz E, Danne T, Ahmad T, Ayyavoo A, Beran D, Ehtisham S, Fairchild J, Jarosz-Chobot P, Ng SM, Paterson M, Codner E. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2022 Dec;23(8):1277-1296. doi: 10.1111/pedi.13442. PMID: 36537533.

3.American Diabetes Association Professional Practice Committee; 7. Diabetes Technology: Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care 1 January 2025; 48 (Supplement_1): S146–S166. https://doi.org/10.2337/dc25-S007

4.Adolfsson P, Riddell MC, Taplin CE, Davis EA, Fournier PA, Annan F, Scaramuzza AE, Hasnani D, Hofer SE. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Exercise in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2018 Oct;19 Suppl 27:205-226. doi: 10.1111/pedi.12755. PMID: 30133095.

5.Bolus wizard use has a beneficial effect in glycemic control among people with diabetes type 1 on insulin pump therapy. Giannoulaki, Parthena et al. Clinical Nutrition ESPEN, Volume 13, e62 – e63

6.Shashaj, Blegina & Busetto, E & Sulli, Nicoletta. (2008). Benefits of a bolus calculator in pre- and postprandial glycaemic control and meal flexibility of paediatric patients using continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 25. 1036-42. 10.1111/j.1464-5491.2008.02549.x.

7.Driscoll KA, Johnson SB, Hogan J, Gill E, Wright N, Deeb LC. Insulin bolusing software: the potential to optimize health outcomes in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Sci Technol. 2013 May 1;7(3):646-52. doi: 10.1177/193229681300700309. PMID: 23759397; PMCID: PMC3869132.