Progresia radiografică în spondiloartrita axială – factori de predicție

Grupul spondiloartritelor cuprinde patologii cu manifestări clinice variate ce includ afectarea axială, artrita periferică, entezita și manifestările extramusculoscheletale precum uveita, psoriazisul și bolile inflamatorii intestinale. Simptomatologia axială prezintă frecvența cea mai înaltă, fiind predominantă în stadille incipiente de boală. Evoluția naturală a spondiloartritei axiale este heterogenă, cu un grad variat al severității. Identificarea fenotipului pacientului privind progresia radiografică poate facilita implementarea precoce a unui tratament optim (1).

Loturile reduse de pacienți din studiile clinice, utilizarea Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), un scor de activitate mai puțin obiectiv comparativ cu Axial Spondyloarthritis Disease Activity Score (ASDAS), și gradul înalt de dificultate în măsurarea progresiei radiografice au determinat temporizarea validării unei asocieri dintre activitatea bolii și progresia radiografică. Studiul de cohortă OASIS, publicat în 2014, a fost primul studiu care a obiectivat contribuția longitudinală a formei de boală active asupra evoluției modificărilor radiografice la nivelul coloanei vertebrale în spondilita anchilozantă. În cadrul studiului, radiografiile au fost evaluate utilizând scorul Stoke Ankylosing Spondylitis Spine modificat (mSASSS). Activitatea bolii a fost obiectivată prin scorurile BASDAI și ASDAS, reactanți de fază acută (proteina C reactivă – CRP și viteza de sedimentare a hematiilor), evaluarea globală a activității bolii de către pacient și evaluarea durerii la nivel vertebral pe o scală analog vizuală. Asocierea longitudinală dintre activitatea bolii și progresia radiografică a fost confirmată pentru toate metodele de evaluare, având o corelație semnificativă cu ASDAS: pentru fiecare unitate a ASDAS s-a demonstrat o creștere a mSASSS cu 0.7 într-o perioadă de 2 ani. Aceste asocieri sunt mai frecvente la pacienții de sex masculin, în fazele incipiente ale bolii (2).
Între 20 și 80% dintre pacienții nou diagnosticați cu spondiloartrită axială prezintă o formă de boală non-radiografică. Dintre aceștia 8-44% progresează la spondiloartrita axială forma radiografică într-o perioadă de 2 până la 11 ani (3). Un studiu publicat în 2017 a evaluat datele din cohorta DESIR cu obiectivul de a estima progresia radiografică de la nivelul articulațiilor sacroiliace și de a analiza efectele inflamației obiectivate imagistic prin studii de rezonanță magnetică (IRM) asupra progresiei modificărilor structurale. Studiul a evidențiat faptul că, pacienții diagnosticați cu spondiloartrită forma non-radiografică, la care HLA-B27 este negativ și CRP în limite normale prezintă o probabilitate de progresie la forma radiografică de 1.2%, în timp ce la pacienții cu HLA-B27 pozitiv, CRP cu valori crescute și edem osos obiectivat prin IRM probabilitatea este de 18.4% (4).
Studiul PROOF, publicat în 2024, studiu observațional prospectiv de cohortă din viața reală a avut ca obiectiv analiza progresiei pacienților cu spondiloartrită axială de la forma non-radiografică la cea radiografică pe o perioadă de 5 ani și evaluarea factorilor de predicție a progresiei. 246 pacienți au fost diagnosticați cu spondiloartrită axială non-radiografică și au efectuat radiografie de articulații sacroiliace la reevaluare. Dintre aceștia, 40 de pacienți (16%) au prezentat evoluție la forma radiografică de boală într-o perioadă de 5 ani. Timpul mediu până la obiectivarea progresiei radiografice a fost de 2.4 ani. În cadrul studiului PROOF factorii asociați cu progresia la spondiloartrita axială forma radiografică au fost sexul masculin, răspunsul favorabil la antiinflamatoarele nonsteroidiene, inflamația activă la nivelul articulațiilor sacroiliace obiectivată imagistic. Studiul a confirmat rolul pozitivității HLA-B27 și al modificărilor inflamatorii la nivelul articulațiilor sacroiliace evidențiate prin IRM ca factori de predicție a progresiei radiografice (3).
Literatura de specialitate a evidențiat un efect pozitiv al antiinflamatoarelor nonsteroidiene, în special inhibitorul selectiv de ciclooxigenază II, celecoxib, în stagnarea modificărilor structurale la pacienții cu spondiloartrită axială forma radiografică. Acest beneficiu a fost obiectivat cu precădere la pacienții cu niveluri crescute ale CRP (5, 6). Tratamentul continuu cu diclofenac pe o perioadă de 2 ani nu a determinat o reducere a progresiei radiografice comparativ cu tratamentul administrat la nevoie în spondilita anchilozantă (7). Studiul CONSUL, un studiu randomizat, controlat, multicentric de fază IV, publicat în 2023, a evaluat efectul potențial al asocierii celecoxib tratamentului cu golimumab față de tratamentul cu golimumab în monoterapie asupra progresiei radiografice la nivel vertebral. Această analiză s-a realizat la pacienții cu risc crescut de progresie radiografică, identificați prin prezența sindesmofitelor și/sau a CRP cu valori crescute. În brațul în care s-a asociat celecoxib, s-a remarcat un număr mai redus de cazuri de progresie radiografică, dar nu s-a evidențiat o diferență semnificativă statistic între cele două grupuri de pacienți. Rezultatele studiului CONSUL susțin recomandările actuale privind managementul spondiloartritei axiale: tratamentul cu antiinflamatoare nonsteroidiene nu este recomandat la pacienții care urmează terapie biologică în afara unor indicații clare, chiar și la pacienții cu risc crescut de progresie radiografică (prezența sindesmofitelor și/sau a CRP cu valori crescute) (6).
Alt studiu realizat pe o cohortă de pacienți cu spondiloartrită axială cu o durată a simptomatologiei de maxim 5 ani a urmărit evoluția leziunilor structurale vertebrale în funcție de nivelul reactanților de fază acută și a statutului de fumător al pacienților. Acesta a obiectivat asocierea dintre valoarea medie crescută a CRP, definită ca 6 mg/L, pe o perioadă de 2 ani și progresia radiografică la nivel vertebral. Cu toate că această variabilă nu poate fi utilizată ca factor de predicție, este asociată semnificativ și independent cu evoluția modificărilor structurale la analiza statistică multivariată. Prezența fumatului și a valorii crescute a CRP la includerea în studiu au crescut riscul progresiei radiografice de la 4% la 20% la pacienții fără modificări structurale inițiale. La pacienții la care s-a obiectivat prezența sindesmofitelor la evaluarea inițială, riscul a crescut de la 19% la 55% (8). Trebuie avută în vedere prezența unei ferestre de oportunitate privind modificările structurale. Depăsirea acestui moment terapeutic cheie poate implica o evoluție a bolii bazată pe căi ale formării osoase deja activate și la care intervenția terapeutică nu are același potențial (9).
Analiza factorilor de predicție a modificărilor structurale în funcție de sexul pacientului a revelat o progresie mai importantă în rândul pacienților de sex masculin pe o perioadă de 5 ani. Modificările structurale vertebrale la evaluarea inițială, valorile crescute ale CRP, obezitatea au prezentat semnificație statistică la ambele sexe. Fumatul a fost asociat cu evoluția leziunilor la sexul masculin, în timp ce la sexul feminin s-a evidențiat faptul că, expunerea la bisfosfonați și limitarea mobilității au reprezentat factori de predicție a dezvoltării sindesmofitelor (10). Inflamația din spondiloartrita axială prezintă efecte diferite asupra compartimentelor osoase trabeculare și corticale. Inflamația persistentă poate preveni răspunsul anabolic la nivelul osului trabecular al corpului vertebral, dar cu osteoproliferare la nivel cortical și apariția sindesmofitelor (11, 12). Densitatea minerală osoasă redusă la evaluarea inițială a fost asociată cu progresie semnificativă a mSASSS într-o perioadă de doi ani. Procesul inflamator, prin intermediul inflamației sistemice și a inflamației specifice osoase, determină alterarea remodelării osoase și creșterea resorbției la acest nivel. Citokinele proinflamatorii influențează osteoclastogeneza și activitatea osteoblastelor. Densitatea minerală osoasă scăzută este rezultatul inflamației persistente și a remodelării osoase alterate (11).
Cunoașterea factorilor de predicție privind progresia radiografică la nivel vertebral și al articulațiilor sacroiliace la pacienții cu spondiloartrită axială determină posibilitatea de intervenție terapeutică precoce, clasificarea pacienților în funcție de profilul de risc și eliminarea anumitor elemente modificabile, precum fumatul și obezitatea. Sexul masculin, pozitivitatea HLA-B27, valoarea crescută a CRP și prezența modificărilor inflamatorii la momentul evaluării reprezintă factorii cei mai importanți pentru progresia radiografică.

Bibliografie:
1. Dougados M, d’Agostino MA, Benessiano J, et al. The DESIR cohort: a 10-year follow-up of early inflammatory back pain in France: study design and baseline characteristics of the 708 recruited patients. Joint Bone Spine. 2011;78(6):598-603.
2. Ramiro S, van der Heijde D, van Tubergen A, et al. Higher disease activity leads to more structural damage in the spine in ankylosing spondylitis: 12-year longitudinal data from the OASIS cohort. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1455-1461.
3. Poddubnyy D, Sieper J, Akar S, et al. Radiographic Progression in Sacroiliac Joints in Patients With Axial Spondyloarthritis: Results From a Five-Year International Observational Study. ACR Open Rheumatol. 2024;6(2):103-110.
4. Dougados M, Sepriano A, Molto A, et al. Sacroiliac radiographic progression in recent onset axial spondyloarthritis: the 5-year data of the DESIR cohort. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1823-1828.
5. Kroon F, Landewé R, Dougados M, van der Heijde D. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1623-1629.
6. Proft F, Torgutalp M, Muche B, et al. Comparison of the effect of treatment with NSAIDs added to anti-TNF therapy versus anti-TNF therapy alone on the progression of structural damage in the spine over 2 years in patients with radiographic axial spondyloarthritis from the randomised-controlled CONSUL trial. Ann Rheum Dis. 2024;83(5):599-607.
7. Sieper J, Listing J, Poddubnyy D, et al. Effect of continuous versus on-demand treatment of ankylosing spondylitis with diclofenac over 2 years on radiographic progression of the spine: results from a randomised multicentre trial (ENRADAS). Ann Rheum Dis. 2016;75(8):1438-1443.
8. Poddubnyy D, Haibel H, Listing J, et al. Baseline radiographic damage, elevated acute-phase reactant levels, and cigarette smoking status predict spinal radiographic progression in early axial spondylarthritis. Arthritis Rheum. 2012;64(5):1388-1398.
9. van der Heijde D, Østergaard M, Reveille JD, et al. Spinal Radiographic Progression and Predictors of Progression in Patients With Radiographic Axial Spondyloarthritis Receiving Ixekizumab Over 2 Years. J Rheumatol. 2022;49(3):265-273.
10. Deminger A, Klingberg E, Geijer M, et al. A five-year prospective study of spinal radiographic progression and its predictors in men and women with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):162.
11. Kim HR, Hong YS, Park SH, Ju JH, Kang KY. Low bone mineral density predicts the formation of new syndesmophytes in patients with axial spondyloarthritis. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):231.
12. Bautista-Aguilar L, López-Medina C, Ladehesa-Pineda L, et al. Prevalence and Associated Factors of Low Bone Mineral Density in the Femoral Neck and Total Hip in Axial Spondyloarthritis: Data from the CASTRO Cohort. J Clin Med. 2021;10(12):2664.