Justificare clinică și rezultatele studiului Flunity HD
Imunosenescența este un fenomen complex care definește îmbătrînirea biologică a sistemului imunitar pe măsură ce înaintăm în vârstă. Modificările apar atât la nivelul imunității înnăscute, cât și al celei adaptative, afectând capacitatea organismului de a răspunde eficient la infecții, de a genera un răspuns adecvat la vaccinuri și de a menține un echilibru imunologic sănătos.
Imunitatea înăscută, prima linie de apărare a organismului, înscrisă în codul genetic, acționează rapid și nespecific împotriva oricărui agent patogen, nu se modifică în timp și nu are memorie imunologică. Încă de la naștere „armele” folosite de imunitatea înăscută sunt barierele fizice (pielea, corneea, mucoasele de la nivelul tractului digestiv, …), secrețiile care conțin enzime ce distrug bacteriile (cum sunt lacrimile, saliva) precum și celule specializate (neutrofile, macrofage, celule Natural Killer).
Imunitatea dobândită sau adaptativă, a doua linie de apărare a organismului, se dezvoltă în timpul vieții, fie prin expunerea la boli fie prin vaccinare. „Memoria” imunologică formată datorită celulelor T (atacă și distrug celulele infectate) și B (produc anticorpi specifici pentru a neutraliza patogenul) permite un răspuns mai rapid și mai puternic la re-expunere.
În centrul proceselor de imunosenescență se află celulele T, celule fundamentale ale imunității adaptative: celulele T citotoxice („killer T cells”) distrug direct celulele compromise, în timp ce celulele T reglatoare („T-reg”) contribuie la menținerea toleranței imunologice și la prevenirea reacțiilor autoimune excesive. O dată cu înaintarea în vârstă, răspunsul imun devine întârziat și mai puțin precis. Modificările care apar la nivelul celulele T îmbătrânite vizează atât intensitatea răspunsului imun cât și apariția inflammaging-ului (inflamație cronică de joasă intensitate), asociată cu boli degenerative, cardiovasculare, metabolice și oncologice. Modificările menționate fac ca la vârstnici vaccinarea să producă răspunsuri imune mai slabe, oferind deci o protecție limitată.
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Așa se explică faptul că vaccinurile gripale cu doza standard induc un răspuns imun diminuat la această categorie de vârstă, ceea ce se poate traduce printr-o protecție suboptimă, în special în sezoanele caracterizate de o circulație virală intensă. Studiile au demonstrat că titrurile de anticorpi postvaccinare sunt mai scăzute la vârstnici comparativ cu adulții tineri, iar eficacitatea clinică a vaccinării scade progresiv odată cu vârsta.
Eficacitatea vaccinul gripal inactivat cu doze mari (HD-IIV) comparativ cu vaccinul gripal inactivat cu doze standard (SD-IIV) în funcție de rezultatele spitalizării a fost studiată în cadrul a două studii clinice la scară largă în Danemarca și Spania. Analiza datelor cumulate din aceste studii a fost făcută în cadrul evaluării FLUNITY-HD.
FLUNITY-HD își propune să analizeze datele cumulate din aceste studii pentru a îmbunătăți aplicabilitatea, reproductibilitatea și a evalua eficacitatea relativă a vaccinului (rVE) a HD-IIV față de SD-IIV în raport cu rezultatele clinice severe la vârstnici.
Studiul DANFLU-2, realizat în sezoanele gripale 2022-2023, 2023-2024 și 2024-2025 în Danemarca, a inclus adulți cu vârsta de 65 de ani sau peste, iar studiul GAFLLU a inclus adulți cu vârsta cuprinsă între 65 și 79 de ani din Galicia, Spania, în sezoanele 2023-2024 și 2024-2025.
În ambele studii, participanții au fost repartizați aleatoriu (1:1) pentru a primi fie HD-IIV (60 μg de antigen hemaglutininic per tulpină), fie SD-IIV (15 μg de antigen HA per tulpină) și au fost urmăriți pentru apariția criteriilor de evaluare de la 14 zile după vaccinare până la 31 mai anul următor în fiecare sezon. Bazele de date de rutină din domeniul sănătății au fost utilizate ca sursă principală de date.
Criteriul de evaluare principal atât al analizei cumulate, cât și al studiilor individuale a fost spitalizarea pentru gripă sau pneumonie.
Criteriile de evaluare secundare au fost testate ierarhic și au constat în:
– spitalizare pentru orice boală cardiorespiratorie,
– spitalizare pentru gripă confirmată de laborator,
– spitalizare din orice cauză, mortalitate din orice cauză,
– spitalizare pentru gripă (ICD-10)
– spitalizare pentru pneumonie.
Vârsta medie a participanților la studiu a fost de 73,3 ani, 48% fiind femei și 52% bărbați. 48,9% dintre participanți aveau cel puțin o afecțiune cronică. Criteriul principal de evaluare a fost spitalizarea pentru gripă sau pneumonie.
Interpretarea studiului FLUNITY-HD
- HD-IIV a demonstrat o protecție superioară în comparație cu SD-IIV împotriva spitalizării pentru gripă sau pneumonie și a redus, de asemenea, incidența criteriilor de evaluare secundare de spitalizare cardiorespiratorie, spitalizare pentru gripă confirmată de laborator și spitalizare din orice cauză.
- implementarea HD-IIV ar putea duce la beneficii substanțiale pentru sănătatea publică.
Dovezile anterioare acestui studiu au arătat că:
- Vaccinul gripal inactivat cu doze mari (HD-IIV) a fost dezvoltat pentru a îmbunătăți protecția la adulții în vârstă și a demonstrat o eficacitate superioară în comparație cu SD-IIV împotriva infecției gripale confirmate în laborator.
- Ca parte a unei meta-analize anterioare, Skaarup și colaboratori, în 2024, au analizat literatura existentă privind eficacitatea relativă a vaccinului HD-IIV (rVE) în comparație cu SD-IIV, dar, cu toate acestea, a rămas nevoia de studii randomizate individual de înaltă calitate, cu putere adecvată, pentru a confirma aceste constatări.
- În lipsa unui studiu randomizat individual cu putere statistică suficientă, au fost necesare dovezi solide și de înaltă calitate pentru a confirma superioritatea HD-IIV față de SD-IIV în prevenirea formelor severe de gripă.
Valoarea adăugată a studiului FLUNITY-HD
- a inclus un număr de peste patru ori mai mare de adulți în vârstă randomizați decât meta-analiza post-hoc a studiilor clinice randomizate nearmonizate (Skaarup et al, 2024)
- primul studiu de asemenea amploare, cu randomizare individuală, desfășurat în condiții de practică reală
- cel mai mare studiu realizat vreodată privind eficacitatea vaccinului gripal, cu randomizare individuală, și primul de acest tip pentru un vaccin gripal.
 |
 |
 |
 |
 |
 |
Concluzii:
FLUNITY-HD, bazat pe date de înaltă calitate, furnizează dovezi suplimentare esențiale și consolidează certitudinea că utilizarea pe scară largă a HD-IIV poate reduce semnificativ povara gripei asupra populației vârstnice și asupra sistemelor de sănătate la nivel global.
• Metodologia studiului, bazată pe analiză predefinită – analiză statistică planificată și descrisă în protocolul studiului înainte de colectarea sau examinarea datelor, asigură transparență și reduce riscul de a avantaja unul sau altul din studiile analizate.
• Studiul clinic randomizat pragmatic (pragmatic RCT) facilitează recrutarea extinsă și heterogenă și asigură o capacitate de extrapolare superioară, comparativ cu studiile clinice randomizate, combinând randomizarea cu un design orientat spre practica reală, având ca scop evaluarea eficacității și siguranței intervențiilor în condiții obișnuite de îngrijire.
• Studiu randomizat individual este un tip de studiu clinic în care fiecare participant este alocat aleatoriu (randomizat) într-unul dintre grupurile de tratament sau control.
Toate caracteristicile enumerate ale studiului FLUNITY-HD au permis furnizarea de dovezi solide și de înaltă calitate pentru a confirma superioritatea HD-IIV față de SD-IIV în prevenirea formelor severe de gripă.
Concluziile studiului FLUNITY-HD întăresc recomandările pentru utilizarea preferențială a vaccinurilor gripale dedicate persoanelor cu vârsta de ≥65 de ani, recomandări făcute de diverse foruri, atât la nivel internațional cât și național.
Iată câteva dintre aceste recomandări:
– CDC împreună cu ACIP
https://www.cdc.gov/flu/highrisk/65over.htm
– American Academy of Family Pfisicians (AAFP)
www.aafp.org/news/health-of-the-public/acip-june-meeting-recs.html
https://www.aafp.org/family-physician/patient-care/prevention-wellness/immunizations-vaccines/immunization-schedules/adult-immunization-schedule.html?
CDC Committee Recommends Enhanced Flu Shot for Seniors
www.cdc.gov/flu/hcp/acip/index.html
– Documentul de Poziție publicat de Societatea Portugheză de Pneumologie, Societatea Portugheză de Cardiologie, Societatea Portugheză de Diabetologie, Societatea Portugheză de Boli Infecțioase și Microbiologie Clinică, Societatea Portugheză de Geriatrie și Gerontologie și Grupul de Studiu de Geriatrie al Societății Portugheze de Medicină Internă subliniază că vaccinurile gripale inactivate sunt sigure și eficiente, iar variantele cu doză mare sunt recomandate adulților ≥65 ani. Vaccinarea reduce semnificativ spitalizările și mortalitatea la pacienții cu boli cronice (respiratorii, cardiovasculare, diabet) și la cei imunocompromiși. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38129238/
– Societatea Română de Gerontologie și Geriatrie prin Documentul de Pozitie recomandă utilizarea vaccinurilor gripale îmbunătățite pentru persoanele vârstnice, deoarece acestea oferă o protecție superioară împotriva gripei și a complicațiilor sale. https://srgg.ro/pdf/Document_de_Pozitie_SRGG_final.pdf
– Societatea Națională de Medicină a Familiei (SNMF) susține vaccinarea antigripală diferențiată pe grupe de vârstă, recomandând utilizarea vaccinurilor gripale îmbunătățite pentru persoanele vârstnice, pentru a asigura o protecție superioară împotriva gripei și complicațiilor sale. https://snmf.ro/2025/08/11/document-de-pozitie-in-sustinerea-vaccinarii-antigripale-diferentiate-pe-grupe-de-varsta-la-adult-si-varstnic/
Bibliografie
Effectiveness of high-dose influenza vaccine against hospitalisations in older adults (FLUNITY-HD): an individual level pooled analysis https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41115437/
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01742-8/abstract
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2025/11/20/20/39/flunity-hd
 |
 |
 |
 |
 |
 |
