Provocări Diagnostice în Melanomul Malign Acrom

Desmoplastic amelanotic melanoma represents a rare and highly aggressive variant of malignant melanoma, often posing significant diagnostic challenges due to its atypical clinical and histopathological presentation. This paper presents the case of a 73-year-old male patient from a rural area, with a history of chronic unprotected sun exposure due to occupational factors, who developed a rapidly growing, non-pigmented tumor on the left cheek. Clinically, the lesion lacked classical pigment-associated features, complicating early recognition. Surgical excision of the tumor was followed by a detailed histopathological and immunohistochemical assessment. Hematoxylin-eosin staining revealed a malignant spindle-cell proliferation with moderate pleomorphism, atypical mitotic figures, and an absence of melanin pigment. Immunohistochemical analysis showed negative expression for epithelial (cytokeratin AE1/AE3), muscle (SMA), vascular (CD31), and fibrohistiocytic (CD68) markers. In contrast, tumor cells exhibited strong positivity for melanocytic markers including S100, vimentin, and HMB45. A high proliferative index (>80%) was demonstrated by Ki-67 staining, indicating aggressive tumor behavior. The combination of histopathological features and immunophenotypic profile confirmed the diagnosis of desmoplastic amelanotic melanoma. The differential diagnosis included various malignant mesenchymal tumors such as fibrohistiocytic sarcoma, leiomyosarcoma, and angiosarcoma, all of which were excluded based on immunohistochemical findings. This case emphasizes the crucial role of an extended immunohistochemical panel and interdisciplinary collaboration in accurately diagnosing atypical melanomas. Amelanotic melanoma lacks the pigment-based clinical cues that typically alert clinicians to malignant melanoma, leading to frequent misdiagnosis or diagnostic delays. Histologically, the spindle-cell morphology can mimic non-melanocytic malignancies, further necessitating immunohistochemical confirmation. The presented case highlights the importance of early detection, particularly in high-risk populations with significant UV exposure and limited access to dermatological care. In conclusion, desmoplastic amelanotic melanoma demands a high index of suspicion and a systematic diagnostic approach, integrating clinical, histological, and immunohistochemical data. Awareness and education regarding atypical melanoma presentations are vital for improving early diagnosis and prognosis in such aggressive tumor variants.

Introducere
Melanomul malign (MM), cunoscut și sub denumirea de nevocarcinom, reprezintă cea mai agresivă formă de cancer cutanat, având origine în sistemul melanocitar, cel mai frecvent la nivelul unui nev pigmentar (aluniță). Deși localizarea cutanată predomină în peste 90% dintre cazuri, MM poate apărea și la nivelul altor structuri care conțin melanocite, precum mucoasa bucală și genitală, fosele nazale, faringele, esofagul, globul ocular, meningele și sistemul nervos central.
La nivel global, în anul 2022, s-au înregistrat aproximativ 331.722 de cazuri noi de melanom și 58.667 de decese asociate acestei afecțiuni. În Europa, incidența anuală depășește 150.000 de cazuri, cu peste 25.000 de decese, evidențiind o creștere rapidă a incidenței comparativ cu alte tipuri de cancer.

În România, conform estimărilor din 2022, au fost diagnosticate 2.247 de cazuri noi de melanom cutanat. Cu toate acestea, datele sugerează că incidența reală ar putea fi subestimată, în special în zonele rurale, unde accesul limitat la servicii medicale poate duce la subdiagnosticare sau la identificarea tardivă a leziunilor.
Diagnosticul clinic al MM este, în general, facil, datorită aspectului său caracteristic: culoare brun-negricioasă, contur neregulat, dezvoltare rapidă, heterocromie și, frecvent, un halou inflamator periferic. Totuși, formele acrome de melanom pot fi complet lipsite de semne cutanate sugestive, cu excepția ritmului accelerat de creștere tumorală, ceea ce face ca recunoașterea precoce să fie extrem de dificilă.
Cu toate acestea, diagnosticul clinic nu poate oferi informații certe privind comportamentul biologic al tumorii sau prognosticul pacientului. Examenul histopatologic, completat atunci când este necesar, de investigații imunohistochimice, rămâne standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului. Acesta permite evaluarea parametrilor prognostici esențiali, precum nivelul de invazie Clark, grosimea tumorală Breslow și indicele mitotic, fundamentali pentru stadializarea precisă și alegerea conduitei terapeutice adecvate.
Așadar, MM continuă să reprezinte o provocare majoră pentru sistemele de sănătate publică, impunând necesitatea unor strategii eficiente de prevenție, diagnostic precoce și tratament adecvat, adaptate la realitățile epidemiologice actuale.

Material și metode
Am considerat interesant să prezentăm cazul unui pacient de sex masculin, în vârstă de 73 de ani, provenit din mediul rural, cu antecedente de expunere cronică și neprotejată la radiația solară în context profesional (agricultor). Pacientul s-a prezentat la Clinica de Dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova, acuzând apariția unei formațiuni tumorale proeminente, localizată la nivelul regiunii geniene stângi. Leziunea prezenta un diametru de aproximativ 2,5 cm, culoare roșu-închis, telangiectazii la nivelul suprafeței și o evoluție rapidă (1–1,5 luni).
Formațiunea tumorală a fost excizată chirurgical in toto, cu respectarea marginilor de siguranță oncologică, și a fost trimisă către Laboratorul de Anatomie Patologică al unității pentru examen histopatologic.

Fragmentul tisular excizat a fost fixat în formol tamponat 10% și procesat prin tehnica histopatologică standard, cu includere în parafină. Din blocurile parafinate s-au realizat secțiuni seriate cu grosimea de 3–4 µm, colorate inițial cu Hematoxilină–Eozină (HE). Având în vedere dificultățile diagnostice întâmpinate pe baza colorației uzuale, s-au efectuat secțiuni suplimentare, montate pe lame tratate cu poli-L-lizină, destinate evaluării imunohistochimice.
Pentru imunohistochimie s-a utilizat metoda în doi pași, cu sistem de detecție streptavidină-biotină (kit LSAB+®, DakoCytomation, Danemarca). Vizualizarea reacțiilor imunologice s-a realizat prin utilizarea cromogenului diaminobenzidină (DAB).
Selecția anticorpilor primari a fost orientată de aspectele microscopice observate în colorația HE, după cum urmează:
• Citokeratina AE1/AE3 (clona AE1/AE3, DakoCytomation; diluție 1:50)
• Vimentina (clona V9, DakoCytomation; diluție 1:100)
• Proteina S100 (policlonal, DakoCytomation; diluție 1:200)
• HMB45 (clona HMB45, DakoCytomation; diluție 1:50)
• Actina mușchiului neted (SMA) (clona 1A4, DakoCytomation; diluție 1:100)
• CD68 (clona PG-M1, DakoCytomation; diluție 1:100)
• CD31 (clona JC70A, DakoCytomation; diluție 1:40)
• Ki-67 (clona MIB-1, DakoCytomation; diluție 1:100)
Toate reacțiile imunohistochimice au fost controlate intern, iar interpretarea acestora s-a realizat prin corelare cu datele clinico-patologice și aspectele morfologice observate.

Rezultate
La examenul histopatologic epidermul era în general atrofic şi prezenta zone ulcerate date de o proliferare celulară malignă ce ocupa dermul în totalitate. Proliferarea celulară era alcătuită din celule alungite, dispuse fascicular. Celulele prezentau nuclei ovalari, alungiţi şi fusiformi, cu pleiomorfism moderat şi limite celulare greu de distins. S-au evidenţiat frecvente mitoze atipice. La nivel stromal s-a identificat un discret infiltrat inflmstor limfocitar, zone de desmoplazie stromală şi numeroase vase sanguine ectaziate, în special sub epiderm. Nu s-a observat acumulare de melanină la nivelul celulor tumorale.
Examenul imunohistochimic a evidenţiat faptul că celulele tumorale au fost negative pentru markerii epiteliali (citokeratina AE1-AE3), cei ai mușchiului neted (actina) dar şi pentru markerul vascular CD31 şi cel fibrohistiocitar CD68. În schimb celulele tumorale au fost intens şi difuz pozitive la markerii melanocitari – vimentina, proteina S100 şi antimelanozoma (HMB45). Markerul de proliferare celulară, ki-67, a evidenţiat o activitate proliferativă foarte crescută a celulelor tumorale (peste 80%). Corelând aspectele microscopice de pe coloraţia HE cu rezultatele studiului IHC s-a stabilit diagnosticul de MM acrom desmoplazic. Anticorpii primari utilizaţi au fost sugeraţi de aspectul microscopic observat pe coloraţia uzuală şi au fost reprezentaţi de: citokeratina AE1-AE3, Vimentina, Proteina S100, HMB45, actina muşchiului neted, CD 68, CD 31 şi Ki-67.

Discuții
În contextul unei proliferări cutanate maligne, caracterizate morfologic prin celule alungite dispuse fascicular, evidențiate în colorația uzuală HE, se impune realizarea unui diagnostic diferențial riguros. Aspectul histologic este sugestiv pentru mai multe entități tumorale maligne, cu origine mezenchimală sau melanocitară, după cum urmează:
• Tumoră fibrohistiocitară malignă (histiocitom fibros malign),
• Tumoră musculară netedă (leiomiosarcom),
• Tumoră vasculară (angiosarcom, sarcom Kaposi),
• Tumoră melanocitară (MM desmoplazic).
Aceste leziuni tumorale sunt, în general, negative pentru markerii epiteliali, precum pancitokeratina AE1/AE3, și pozitive pentru vimentină – marker caracteristic celulelor de origine mezenchimală. Având în vedere această suprapunere imunofenotipică, a fost necesară extinderea panelului de anticorpi în cadrul investigației imunohistochimice, pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine.
Astfel, au fost utilizați markeri specifici pentru diverse linii de diferențiere celulară:
• CD68 – pentru componenta fibrohistiocitară,
• Actina mușchiului neted (SMA) – pentru diferențiere musculară,
• CD31 – pentru identificarea proliferărilor vasculare,
• Proteina S100 și HMB45 – pentru identificarea liniei melanocitare.
Rezultatul imunohistochimic a evidențiat o pozitivitate clară pentru markerii melanocitari (S100 și HMB45) și negativitate pentru ceilalți markeri analizați, susținând diagnosticul de MM desmoplazic acrom.
În plus, expresia nucleară intensă a markerului de proliferare Ki-67, prezentă în peste 80% dintre celulele tumorale, indică un grad proliferativ extrem de ridicat, asociat în mod predictibil cu un comportament biologic agresiv și un prognostic rezervat.
Diagnosticul MM acrom (amelanotic) rămâne o provocare majoră în practica dermatologică și oncologică, întrucât absența pigmentului melanic elimină unul dintre cele mai importante semne clinice de alarmă. Leziunile pot fi eritematoase, roz-palide sau chiar de culoarea tegumentului normal, imitând alte entități benigne sau maligne (keratoze, carcinom bazocelular, sarcoame, hemangioame). Această lipsă de specificitate determină frecvent întârzieri diagnostice considerabile.
Pe plan histopatologic, MM acrom, în special în formele desmoplazice, poate mima tumori mezenchimale sau sarcomatoide, necesitând frecvent investigații imunohistochimice extinse. De aceea, recunoașterea acestor forme clinico-patologice atipice presupune o colaborare strânsă între dermatolog, chirurg și anatomopatolog, precum și o abordare metodică, bazată pe experiență și utilizarea judicioasă a markerilor imunohistochimici. În lipsa acestor elemente, riscul de subdiagnosticare sau de diagnostic eronat este semnificativ.

Concluzii
MM desmoplazic acrom reprezintă o entitate clinică și morfologică rară, dar extrem de agresivă, al cărei diagnostic impune o atenție deosebită din partea clinicianului și a anatomopatologului. Absența pigmentului melanic, atât la nivel clinic cât și microscopic, face ca această formă de melanom să fie adesea confundată cu alte tumori maligne cutanate de origine mezenchimală sau epitelială.
Importanța diagnosticului diferențial este majoră în contextul unor aspecte histologice nespecifice, iar imunohistochimia devine indispensabilă pentru identificarea fenotipului melanocitar, prin utilizarea markerilor S100 și HMB45, în absența expresiei markerilor epiteliali, musculari sau vasculari. În cazul nostru, corelarea datelor clinico-morfologice și imunohistochimice a permis stabilirea unui diagnostic de certitudine.
Expresia crescută a markerului de proliferare Ki-67 (peste 80%) a sugerat o activitate mitotică intensă și, implicit, o evoluție tumorală agresivă, asociată cu un prognostic nefavorabil. Acest aspect subliniază necesitatea monitorizării atente a pacienților diagnosticați cu MM acrom, chiar și în stadii incipiente.
Cazul prezentat evidențiază dificultățile diagnostice specifice acestui tip de MM și relevanța unei abordări multidisciplinare în evaluarea formațiunilor cutanate atipice, în special în rândul pacienților expuși la factori de risc precum radiația UV necontrolată. În acest sens, educația populației privind prevenția și consultul dermatologic periodic rămân esențiale.
În concluzie, melanomul acrom desmoplazic necesită o abordare diagnostică complexă și o vigilență clinică sporită, reprezentând o provocare majoră în practica dermatologică actuală, cu implicații directe în prognosticul și supraviețuirea pacienților.