Șef Lucrări Dr. Selda AliAuthors
Substanțele de contrast iodate (SCI) sunt utilizate pentru a îmbunătăți vizibilitatea structurilor interne în cadrul tehnicilor imagistice bazate pe raze X, cel mai frecvent fiind folosite în cadrul tomografiilor computerizate, dar și în cadrul angiografiei și urografiei.
SCI sunt derivați ai acidului triiodobenzoic și se împart în SCI ionice și neionice, în funcție de capacitatea lor de a se transforma în ioni în soluție apoasă. Din punct de vedere chimic sunt clasificate ca fiind SCI monomerice și dimerice. SCI monomerice conțin un singur inel benzenic spre deosebire de SCI dimerice, care conțin două inele benzenice, triiodate, legate covalent. În funcție de osmolaritate pot fi cu osmolaritate crescută, izoosmolare sau cu osmolaritate scăzută (1). SCI frecvent utilizate în prezent sunt SCI monomerice, hipoosmolare, reprezentate de: Iopamidol, Iohexol, Iopromid, Ioversol, Iobitridol, Iomeprol, respectiv SCI dimerice, izoosmolare ce au ca reprezentant Iodixanolul (2).
Clasificarea reacțiilor adverse induse de substanțele de contrast iodate
Reacțiile adverse induse de substanțele de contrast reprezintă o problemă semnificativă ca urmare a creșterii uriașe a administrării lor atât pentru pentru procedurile diagnostice, cât și terapeutice. Reacțiile adverse la substanțele de contrast iodate sunt clasificate în reacții toxice (tip A), care sunt considerate a fi predictibile, dependente de doză, concentrație și sunt legate de proprietățile chimice ale substanței și în reacții de hipersensibilitate (tip B), impredictibile, ce nu sunt dependente de doză (3).
Reacțiile de hipersensibilitate (RHS) induse de substanțele de contrast iodate pot fi împărțite în două categorii, în funcție de intervalul de timp scurs între administrarea SCI și debutul simptomatologiei: imediate și tardive. Reacțiile imediate debutează în prima oră după administrarea substanței și se pot manifesta prin urticarie, angioedem, vărsături, dureri abdominale, diaree, rinită, conjunctivită, dispnee, bronhospasm și scăderea tensiunii arteriale, până la forme severe de anafilaxie cu pierderea conștienței (4,5). Reacțiile tardive apar la mai mult de 6 ore de la administrarea SCI, până la 7-10 zile. Acestea sunt extrem de variate din punct de vedere semiologic, de la afectări cutanate de tip exantem maculo-papulos, urticarie cu debut tardiv, eritem fix postmedicamentos, toxidermii severe (pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA), reacție indusă medicamentos cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), exantem intertriginos și flexural simetric indus medicamentos (SDRIFE), sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermică toxică (SSJ/NET)) și vasculite, afectări viscerale (hepatică, renală, medulară). Cea mai frecventă manifestare tardivă este reprezentată de exantemul maculo-papulos (5,6).
Epidemiologia reacțiilor de hipersensibilitate induse de substanțele de contrast iodate
RHS imediate au fost raportate la 0,5% până la 3% dintre pacienții cărora li s-a administrat SCI neionică, iar reacțiile severe au fost prezente în 0,02% până la 0,04% dintre procedurile intravenoase (5,7,8). Aproximativ 70% dintre reacțiile imediate apar în decurs de 5 minute de la administrare, în timp ce reacțiile întârziate apar după câteva ore până la câteva zile, iar aproape toate reacțiile adverse cu potențial fatal apar în decurs de 20 de minute după administrarea intravasculară a SCI (9,10).
Mecanismele patogenice
Mecanismele patogenice care sunt implicate în declanșarea RHM la SCI sunt încă neclare. RHM imediate induse de substanțele de contrast au fost considerate inițial ca având la bază un mecanism non-alergic ce presupunea activarea nespecifică a mastocitelor și bazofilelor ca urmare a hiperosmolarității substanțelor (3). Mecanismul care stă la baza reacțiilor de hipersensibilitate imediată poate fi clasificat în alergic, IgE-mediat (hipersensibilitate de tip I) și non-alergic, frecvent prin activare nespecifică a celulelor mastocitare (1).
Un studiu prospectiv multicentric a documentat sensibilizarea IgE-mediată la unul din zece, un sfert, jumătate și, respectiv, toți pacienții cu simptome cutanate, sistemice moderate, amenințătoare de viață și, respectiv, stop cardiac (11). Riscul de alergie mediată de IgE crește atunci când trei sau patru organe diferite sunt afectate simultan, în special când apar simptome cardiovasculare în combinație cu reacții respiratorii sau cutanate. În contrast, reacțiile nonalergice sunt probabile atunci când este afectat un singur organ (5,11).
În cadrul reacțiilor apărute prin mecanisme non-alergice, cum ar fi degranularea nespecifică a mastocitelor, simptomele pot fi similare. Reacțiile sunt idiosincrazice, independente de doză, pot apărea fără să necesite expuneri anterioare și nu se reproduc constant la reexpunere. Apariția acestora e datorată capacității substanțelor de contrast de a induce eliberare de histamină prin activarea nespecifică a mastocitelor sau bazofilelor (10).
RHS tardive variază de la simptome nespecifice și toxice (cum ar fi durere locală sau eritem la locul injectării, prurit generalizat, eritem tranzitoriu, amețeli, greață) până la reacții adverse cutanate severe. Acestea din urmă sunt mediate în principal de celulele T, iar în biopsiile cutanate s-a demonstrat un infiltrat perivascular cu celule T CD4+ și CD8+, iar testele cutanate cu pozitivare tardivă sunt frecvente. Recent, s-a demonstrat că sindromul DRESS indus de SCI apare cu o latență foarte scurtă, în săptămâna după injectarea SCI (11).
Evaluarea alergologică
Evaluarea alergologică include un istoric detaliat al reacției (timpul de apariție față de momentul administrării substanței de contrast, numele substanței de contrast administrate, semiologia reacției, tratamentul administrat și durata până la remisiune), dozarea nivelului seric al triptazei în timpul reacției daca este posibil, testare cutanată realizată de specialiști în domeniu (medicul alergolog) și alte investigații suplimentare care pot susține diagnosticul (4,5).
Scopul testării cutanate este reprezentat de identificarea sensibilizării IgE mediata la substanța ce a indus reacția, precum și a eventualelor substanțe care pot reacționa încrucișat prin similitudine structurală marcată, precum și identificarea de alternative care să poată fi utilizate în viitor (12,13).
Conform recomandărilor ghidului EAACI, testarea alergologică este indicată strict pacienților cu istoric de reacție de hipersensibilitate (imediată sau tardivă) indusă de o substanță de contrast iodată: anafilaxie, urticarie, angioedem sau bronhospasm izolat, respectiv exantem maculopapulos, eritem fix postmedicamentos, SDRIFE sau PEGA (6).
Testarea alergologică nu este indicată pacienților fără istoric de reacție de hipersensibilitate la substanțele de contrast iodate, nu este indicată ca test screening, pentru a prezice reacții la substanțele de contrast iodate (14). De asemenea, pacienții diagnosticați cu alergii respiratorii, alimentare, cutanate sau medicamentoase (altele decât SCI) ori pacienții etichetați fals cu „alergie la iod” (betadină, crustacee, moluște) nu au indicație de testare. Evaluarea prin teste cutanate la SCI nu este indicată nici pacienților cu reacții cutanate localizate la nivelul locului de injectare (eritem, papule izolate) sau reacții nespecifice (prurit generalizat, senzație de căldură, greață, vertij), deoarece acestea sunt considerate reacții adverse tipice, frecvente ale administrării substanțelor de contrast (14).
Deși au fost descriși diferiți factori de risc pentru reacții de hipersensibilitate la SCI (de exemplu, sex, atopie, alergie la alte medicamente), aceștia nu reprezintă indicații pentru efectuarea unei evaluări alergologice la SCI. În mod similar, astmul, bolile cardiace, mastocitoza și tratamentul cu beta-blocante, care pot crește severitatea unei reacții de hipersensibilitate, nu reprezintă indicații pentru testare (5).
Testarea cutanată la substanțele de contrast iodate
Testarea pentru pacienții cu istoric de reacție imediată va fi efectuată la cel puțin 4 săptămâni de la remisiunea reacției, urmând un protocol bine definit, începând cu teste cutanate prick și continuând cu teste cutanate intradermice. Intervalul optim pentru efectuarea testării cutanate este cuprins între 2 – 6 luni de la reacție. Se vor testa atât substanța incriminată cât și toate alternativele disponibile (un panel cât mai larg de SCI) (5). În cazul reacțiilor imediate, au fost publicate concentrații maxime non-iritative, acestea fiind de 1/1 (soluție nediluată, 300-320 mg/ml) în cazul testelor cutanate prick, respectiv diluție de 1/10 din concentrația din flacon pentru testarea cutanată intradermică (15,16). Se recomandă aceleași precauții ca și în cazul altor medicamente testate. Astfel concentrația inițială de testare se va alege în funcție de severitatea reacției index: cu cât reacția inițială a fost mai severă, cu atât concentrația inițială de testare va fi mai mică; testarea cutanată intradermică se va efectua doar după obținerea unui rezultat negativ la testul cutanat prick. De asemenea, pentru validarea testării, trebuie utilizați martori negativi și pozitiv (17). În cazul în care se demonstrează o sensibilizare IgE-mediată la inductor printr-un test cutanat pozitiv, se contraindică administrarea acestuia, precum și a celorlate SCI cu teste cutanate pozitive, pacientul primind recomandarea de a utiliza în viitor una din substanțele de contrast cu rezultat negativ la testarea cutanată (18).
În cazul pacienților cu istoric de reacție tardivă se recomandă efectuarea testelor cutanate la SCI la cel puțin 4 săptămâni după reacție, până la 6 luni de la reacție. Evaluarea alergologică ar trebui ideal să fie efectuată în termen de 6 luni de la reacția clinică, deoarece sensibilitatea testelor scade ulterior. Excepția este reprezentată de DRESS, când evaluarea se va realiza după cel puțin 6 luni de la reacție. Din cauza reactivității încrucișate crescute ale substanțelor de contrast în cadrul reacțiilor tardive se recomandă testarea substanței implicate în reacție precum și a tuturor alternativelor disponibile. Testarea se realizează conform unui protocol bine stabilit, începând cu teste cutanate prick și continuând cu teste cutanate intradermice cu citire tardivă (la 24, 48 ore până la 7-10 zile). Pentru testele cutanate intradermice se folosesc atât diluțiile 1/10, ca și în cazul reacțiilor imediate, dar și substanțele nediluate, chiar dacă pot fi iritative imediat, citirea lor realizându-se la distanță. În ceea ce privește DRESS și eritemul fix postmedicamentos, testele recomandate sunt testele cutanate patch cu substanța nediluată. Dacă în cazul DRESS camerele de testare se aplică la nivelul toracelui posterior sau brațelor, în cazul eritemului fix postmedicamentos șansele unui test pozitiv sunt mai mari dacă se aplică la nivelul leziunii reziduale (5,15).
Recomandări
În cazurile la care toate testele cutanate sunt negative este cel mai probabil vorba despre o reacție non-alergică ușoară până la moderată, posibil apărută prin mecanism de degranulare nespecifică. În acest context, se poate lua în considerare administrare unei alte substanțe de contrast iodate (în cazul în care se cunoaște substanța de contrast ce a indus reacția inițială) cu premedicație, în vederea scăderii riscului de recurență (1).
În cazul pacienților cu istoric evocator de reacție de hipersensibilitate, netestați, dar care necesită o evaluare CT de urgență, ghidul EAACI recomandă (5):
– în cazul reacțiilor non-severe, limitate la nivelul pielii (urticarie cu/fără angioedem) SCI se poate administra cu premedicație. Dacă SCI implicată inițial în reacție se cunoaște, se recomandă schimbarea acesteia.
– în cazul reacțiilor severe se va efectua examinare nativă sau prin rezonanță magnetică. Dacă
totuși administrarea SCI este esențială, se recomandă administrarea acesteia cu premedicație, sub monitorizarea atentă a unei echipe de urgență, iar dacă SCI implicată inițial în reacție se cunoaște, se recomandă schimbarea acesteia.
Premedicația
Ghidul european recomandă utilizarea premedicației doar în cazul reacțiilor de tip imediat, ce apar prin mecanism de degranulare mastocitară, non-IgE mediat, când toate testele cutanate au fost negative (5). Ba mai mult, schimbarea substanței de contrast iodate a redus recurența reacțiilor la 12%, iar administrarea de antihistaminic H1 ca premedicație a redus rata de apariție a acestora la 7,6% (5).
În cazurile dovedite de hipersensibilitate imediată IgE-mediată premedicația nu a fost considerată suficientă și nici nu este indicată, mascând primele semne ale reacției și ducând la administrare tardivă de tratament specific.
Există dovezi insuficiente privind gradul de eficacitate al premedicației la pacienții cu reacții tardive induse de SCI; au fost descrise numeroase reacții care au apărut în ciuda premedicației. Astfel, pentru a evita reacțiile ulterioare după RHS tardive, premedicația nu ar trebui să fie principala strategie. În cadrul unei meta-analize au fost raportate efecte benefice ale premedicației și în cazul SCI cu osmolaritate scăzută, la pacienții cu istoric de RHS imediate, dacă se folosesc cel puțin două doze de corticosteroizi (32–50 mg prednisolon administrate cu 1–2 ore și cu 4–12 ore înainte), precum și pentru premedicația cu antihistaminice după reacții ușoare (17). Totuși, efectul nu a fost consistent găsit în toate studiile, indicând un efect probabil slab. În comparația directă, schimbarea cu o SCI cu o structură diferită a lanțului lateral la examinarea ulterioară a demonstrat o eficacitate clar superioară, robustă în studii diferite (Vezi Figura 1). Aceasta este eficientă și în cazul pacienților cu istoric de reacții tardive. Interesant este că structurile lanțului lateral sunt importante. Au fost raportate perechi de SCI cu reactivitate încrucișată mai mare sau mai scăzută. În timp ce rezultatele sunt influențate de SCI aleasă, lanțul lateral carbamoil pare relevant indiferent de tipul reacției imediat sau tardiv: o schimbare de la o SCI care poartă acest lanț lateral la una fără sau invers, a redus reacțiile ulterioare, în timp ce o schimbare către un agent cu lanț lateral similar poate fi insuficientă (19).
Concluzii
Reacțiile de hipersensibilitate induse de substanțele de contrast iodate rămân o provocare, dar indicațiile pentru evaluarea pacienților sunt clare: se realizează doar în cazurile cu istoric de reacție de hipersensibilitate post-administrare de substanță de contrast iodată. De asemenea, testarea în scop de screening, fără o primă expunere a pacientului la SCI este ineficientă, consumatoare de timp și resurse atât pentru medic cât și pentru pacient și nu oferă date prognostice. În cazul reacțiilor imediate severe, testarea cutanată poate identifica sensibilizări IgE-mediate, precum și alternative sigure. Totodată premedicația nu s-a dovedit eficientă în cazurile de hipersensibilitate imediate severe, IgE-mediate și nici în cazurile de hipersensibilitate tardive la substanțele de contrast iodate. Medicii alergologi ar trebui să convingă pacienții și medicii radiologi de utilitatea evaluării post-critice a reacțiilor de hipersensibilitate induse de substanțele de contrast iodate, de necesitatea documentării acestora cu descrierea reacției, notarea substanței utilizate, precum și a terapiei necesare pentru remiterea simptomelor.
Bibliografie:
1. Rosado Ingelmo A, Doña Diaz I, Cabañas Moreno R, Moya Quesada M, García-Avilés C, García Nuñez I, et al. Clinical Practice Guidelines for Diagnosis and Management of Hypersensitivity Reactions to Contrast Media. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016 Jun 20;26(3):144–55.
2. Nucera E, Parrinello G, Gangemi S, Buonomo A, Aruanno A, Lohmeyer FM, et al. Contrast Medium Hypersensitivity: A Large Italian Study with Long-Term Follow-Up. Biomedicines. 2022 Mar 24;10(4):759.
3. Brockow K, Sánchez-Borges M. Hypersensitivity to Contrast Media and Dyes. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2014 Aug;34(3):547–64.
4. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014 Apr;69(4):420–37.
5. Torres MJ, Trautmann A, Böhm I, Scherer K, Barbaud A, Bavbek S, et al. Practice parameters for diagnosing and managing iodinated contrast media hypersensitivity. Allergy. 2021 May;76(5):1325–39.
6. Brockow K, Ardern‐Jones MR, Mockenhaupt M, Aberer W, Barbaud A, Caubet J, et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy. 2019 Jan;74(1):14–27.
7. Lee SY, Yang MS, Choi YH, Park CM, Park HW, Cho SH, et al. Stratified premedication strategy for the prevention of contrast media hypersensitivity in high-risk patients. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2017 Mar;118(3):339-344.e1.
8. Costantino MT, Romanini L, Gaeta F, Stacul F, Valluzzi RL, Passamonti M, et al. SIRM-SIAAIC consensus, an Italian document on management of patients at risk of hypersensitivity reactions to contrast media. Clin Mol Allergy. 2020 Dec;18(1):13.
9. Hunt CH, Hartman RP, Hesley GK. Frequency and Severity of Adverse Effects of Iodinated and Gadolinium Contrast Materials: Retrospective Review of 456,930 Doses. American Journal of Roentgenology. 2009 Oct;193(4):1124–7.
10. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. A report from the Japanese Committee on the Safety of Contrast Media. Radiology. 1990 Jun;175(3):621–8.
11. Clement O, Dewachter P, Mouton-Faivre C, Nevoret C, Guilloux L, Bloch Morot E, et al. Immediate Hypersensitivity to Contrast Agents: The French 5-year CIRTACI Study. EClinicalMedicine. 2018 Jul;1:51–61.
12. Lasser EC. The Multipotential Pseudoantigenicity of X-Ray Contrast Media. Int Arch Allergy Immunol. 2000;123(4):282–90.
13. Soria A, Bernier C, Veyrac G, Barbaud A, Puymirat E, Milpied B. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms may occur within 2 weeks of drug exposure: A retrospective study. Journal of the American Academy of Dermatology. 2020 Mar;82(3):606–11.
14. Trautmann A, Brockow K, Behle V, Stoevesandt J. Radiocontrast Media Hypersensitivity: Skin Testing Differentiates Allergy From Nonallergic Reactions and Identifies a Safe Alternative as Proven by Intravenous Provocation. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2019 Sep;7(7):2218–24.
15. Brockow K. Medical algorithm: Diagnosis and treatment of radiocontrast media hypersensitivity. Allergy. 2020 May;75(5):1278–80.
16. Brockow K. An algorithm for the management of radiocontrast media hypersensitivity, 2024 update. Allergy. 2024 Sep;79(9):2570–2.
17. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013 Jun;68(6):702–12.
18. Romano A, Atanaskovic‐Markovic M, Barbaud A, Bircher AJ, Brockow K, Caubet J, et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta‐lactams — an EAACI position paper. Allergy. 2020 Jun;75(6):1300–15.
19. Kim S, Jeon KN, Jung JW, Park HK, Lee W, Lee J, et al. Substitution with Low-Osmolar Iodinated Contrast Agent to Minimize Recurrent Immediate Hypersensitivity Reaction. Radiology. 2023 Oct 1;309(1):e222467.
